兒科學第七版第十七章內(nèi)分泌疾病

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第十七章內(nèi)分泌疾病

第一節(jié) 概述

激素（hormone）是內(nèi)分泌系統(tǒng)的最基本物質(zhì)，源于希臘文hormoa，意思是“激活”。最初將激素定義為由內(nèi)分泌器官產(chǎn)生、經(jīng)血循環(huán)運輸?shù)桨衅鞴倩蚪M織發(fā)揮效應(yīng)的微量化學物質(zhì)。隨著現(xiàn)代醫(yī)學的飛速發(fā)展，內(nèi)分泌學的相關(guān)概念發(fā)生了很大的改變，激素的范圍也顯著擴大。細胞因子、生長因子、神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)肽等都是重要的化學信使，這些化學信使與經(jīng)典激素雖有一些不同，但都有共同的特征：①作為細胞-細胞間通訊的化學信使；②調(diào)節(jié)機體的代謝，協(xié)調(diào) 機體各器官、系統(tǒng)的活動以維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，并參與細胞生長、發(fā)育和死亡的調(diào)控；③具有相同的作用模式，即與靶細胞特定的受體結(jié)合后方可發(fā)揮作用，且可共用相同的信號傳導途徑；

④在生物學效應(yīng)上相互交叉�；谶@些共性，細胞因子、生長因子、神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)肽都可納入激素的范疇。因此，激素在廣義上相當于化學信使的總稱，是一種參與細胞內(nèi)外聯(lián)系的內(nèi)源性信息分子和調(diào)控分子。按其化學本質(zhì)可將激素分為兩類：蛋白質(zhì)（肽）類與非蛋白質(zhì)類。蛋白質(zhì)類包括了蛋白、肽和多肽類激素，如胰島素、促胃液素、甲狀旁腺素和降鈣素等；而非蛋白質(zhì)類則包括類固醇激素（如孕酮、雌二醇、皮質(zhì)類固醇、維生素D等）、氨基酸衍生物（如色氨酸衍生物包括5-羥色胺、褪黑素等，酪氨酸衍生物包括多巴胺、腎上腺素、甲狀腺素等）和脂肪酸衍生物（如前列腺素、血栓素等）。各類激素傳遞信息的方式不盡相同，按其作用的受體又可分為膜受體激素和核受體激素。前者是親水性的，又稱親水性激素；后者為脂溶性的，又稱脂溶性激素。膜受體激素不能自由透過脂性細胞膜，需要和細胞膜上特異性受體結(jié)合，形成配體-受體復合物得以使信息傳遞至細胞內(nèi)，進而激活細胞內(nèi)的第二信使系統(tǒng)。這類激素包括肽類激素、神經(jīng)遞質(zhì)、生長因子、前列腺素等。非蛋白質(zhì)類激素大多為作用于核受體的激素，其受體位于細胞內(nèi)，它可以自由穿透細胞膜及核膜，并識別和結(jié)合細胞核或細胞漿內(nèi)相應(yīng)受體上的專一DNA序列，誘導靶基因轉(zhuǎn)錄活性，完成配體-受體復合物的二聚化、磷酸化等，以此調(diào)節(jié)靶基因的表達與轉(zhuǎn)錄，從而改變細胞功能。

具有內(nèi)分泌功能的細胞種類眾多。經(jīng)典的內(nèi)分泌腺體是由多數(shù)內(nèi)分泌細胞聚集形成，如垂體、甲狀腺、甲狀旁腺、胰島、腎上腺和性腺等，共同組成傳統(tǒng)的內(nèi)分泌系統(tǒng)。而非經(jīng)典內(nèi)分泌器官（如心血管、肝、胃腸道、皮膚、免疫等組織器官）亦具有內(nèi)分泌功能。如產(chǎn)生促胸腺生成素、促胃液素、促胰液素、促紅細胞生成素、腎素-血管緊張素等激素的分泌細胞分散于相應(yīng)的器官；分泌前列腺素以及胰島素樣生長因子、表皮生長因子、神經(jīng)生長因子、血小板源性生長因子等各種生長因子的細胞則廣泛分布于全身組織中；還有一些具有內(nèi)分泌功能的神經(jīng)細胞集中于下丘腦的視上核、室旁核、腹正中核及附近區(qū)域，其分泌的肽類激素亦稱神經(jīng)激素，可直接作用于相應(yīng)的靶器官或靶細胞，也可通過垂體分泌間接調(diào)控機體的生理代謝過程。

在經(jīng)典內(nèi)分泌學概念中，內(nèi)分泌細胞及所分泌的激素是特異性的，即一種內(nèi)分泌細胞只產(chǎn) 生一種激素，一種激素也只由一種內(nèi)分泌細胞產(chǎn)生。新的研究結(jié)果則表明一種內(nèi)分泌細胞可產(chǎn) 生

幾種激素，而同一種激素也可由不同部位的內(nèi)分泌細胞產(chǎn)生。如同一種垂體細胞可產(chǎn)生黃體生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH ）；而生長抑素既可由下丘腦神經(jīng)元產(chǎn)生，也可由甲狀腺C 細胞、胰島D細胞及中樞和外周神經(jīng)的許多神經(jīng)元產(chǎn)生。既往認為一個基因只對應(yīng)于一種肽類

激素的概念也已改變，某些肽類激素的基因由于不同啟動子的作用，其轉(zhuǎn)錄本的大小不一，使最后的蛋白質(zhì)產(chǎn)物不同。有些肽類激素在不同的組織中存在的主要形式不同，可出現(xiàn)同一基因產(chǎn)生不同形式激素的現(xiàn)象。

在激素概念演變的同時，對其分泌方式的認識也不斷更新。經(jīng)典的內(nèi)分泌（endocrine）概念是相對于外分泌（exocrine）而言的，指激素釋放入血循環(huán)，并轉(zhuǎn)運至相應(yīng)的靶細胞發(fā)揮其生物學效應(yīng)。廣義的概念則認為激素不僅能通過傳統(tǒng)的內(nèi)分泌方式起作用，還可通過鄰（旁）分泌（paracrine）、自分泌（autocrine）、并列分泌（juxtacrine）、腔分泌（solinocrine）、胞內(nèi)分泌（intracrine）、神經(jīng)分泌（neurocrine）和神經(jīng)內(nèi)分泌（neuroendocrine）等方式發(fā)揮作用。而且一種激素還可以幾種不同的方式起作用。

人們對內(nèi)分泌系統(tǒng)與神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)之間內(nèi)在聯(lián)系的認識亦日益加深。神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫系統(tǒng)構(gòu)成的網(wǎng)絡(luò)體系調(diào)控著生物的整體功能，三者之間存在著廣泛的信息交流，可對感受的信息進行加工、處理、存貯及整合。神經(jīng)系統(tǒng)通過廣泛的外周神經(jīng)突觸及神經(jīng)細胞分泌的神經(jīng)遞質(zhì)、內(nèi)分泌激素、細胞因子等共同調(diào)控免疫系統(tǒng)的功能；免疫系統(tǒng)通過免疫細胞產(chǎn)生的多種細胞因子和激素樣物質(zhì)反饋作用于神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，這種雙向的復雜作用使兩個系統(tǒng)內(nèi)或系統(tǒng)之間得以相互作用、相互調(diào)節(jié)。如免疫細胞產(chǎn)生的多種細胞因子，諸如多種白介素、干擾素、腫瘤壞死因子等，可以不同方式參與自身免疫性內(nèi)分泌疾病的發(fā)病，損傷內(nèi)分泌細胞（如特發(fā) 性垂體功能減退和尿崩癥等）或促進HLA- Ⅱ類抗原異常表達（如甲狀腺功能亢進時甲狀腺細胞上畸變的HLA-DR抗原的表達）。而細胞因子形成的細胞因子網(wǎng)絡(luò)對激素的作用與調(diào)節(jié)也有重大意義，如白介素（IL-1、IL-2、IL-3、IL-6）、腫瘤壞死因子（TNF）等，可刺激下丘腦分泌促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH），從而使ACTH和皮質(zhì)醇分泌增加；IL-6還能刺激GH、PRL、 LH以及FSH的分泌。胰島素樣生長因子（IGF-1、IGF-2 ）、表皮生長因子（EGF）、堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）及轉(zhuǎn)移生長因子-α。（TGF-α）等對激素的分泌和旁分泌的調(diào)節(jié)都有一定的作用。因此，神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)的聯(lián)系對各系統(tǒng)的生理功能和機體的整體功能是必不可少的，其中任何環(huán)節(jié)的紊亂均不可避免地會影響其他系統(tǒng)的功能。

從胚胎形成直至青春發(fā)育期，整個機體處于不斷生長、發(fā)育和成熟的階段，內(nèi)分泌系統(tǒng)本身也在不斷的發(fā)育和成熟中，而內(nèi)分泌系統(tǒng)的功能與胎兒器官的形成、分化與成熟以及青少年的生長發(fā)育、生理功能、免疫機制等密切相關(guān)。在此過程中，激素的產(chǎn)生、分泌、結(jié)構(gòu)和功能異常均可造成內(nèi)分泌疾病。如下丘腦-垂體是機體最重要的內(nèi)分泌器官，是內(nèi)分泌系統(tǒng)的中樞，可以分泌多種激素，控制甲狀腺、腎上腺、性腺等內(nèi)分泌器官的活動。若先天性下丘腦-垂體發(fā) 育不良，則會造成甲狀腺素、促腎上腺皮質(zhì)激素、促性腺激素的分泌失常，引起相應(yīng)的癥狀。在青春發(fā)育期開始前，性腺的生長發(fā)育過程緩慢，下丘腦-垂體-性腺軸功能處于較低水平，而當青春發(fā)育啟動后，促性腺激素釋放激素的脈沖分泌頻率和峰值逐漸增加，LH和FSH的脈沖分泌峰也隨之增高，因而出現(xiàn)性征和性器官發(fā)育。下丘腦-垂體-性腺軸功能異常的兒童就會出現(xiàn) 性發(fā)育異常（性發(fā)育遲緩或性早熟）。甲狀腺素不僅影響胎兒神經(jīng)系統(tǒng)的成熟，還促進兒童的生長發(fā)育和調(diào)節(jié)新陳代謝，若先天性甲狀腺激素分泌不足，則可引起智能落后、身材矮小等癥狀。生長激素是影響兒童身體增長的重要激素，若垂體生長激素缺乏即導致生長激素缺乏癥，引起兒童身材矮小。

兒童內(nèi)分泌疾病的種類與成人不同，部分內(nèi)分泌疾病的臨床特征、發(fā)病機制、治療手段也與

成人有較大區(qū)別，而且兒童內(nèi)分泌疾病在不同的年齡階段各有特點。兒童常見的內(nèi)分泌疾病主要有生長遲緩、性分化異常、性早熟、甲狀腺疾病、糖尿病、腎上腺疾病、尿崩癥等。若患兒在出生后即存在生化代謝紊亂和激素功能障礙，則會嚴重影響其智能和體格發(fā)育，若未能早

期診治，易造成殘疾甚至夭折。如先天性甲狀腺功能減低癥、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥（失鹽型）等。許多環(huán)境因素也可引起內(nèi)分泌疾病，如生態(tài)環(huán)境中碘缺乏導致地方性甲狀腺腫及甲狀腺功能減低癥，經(jīng)濟發(fā)達地區(qū)高熱量飲食導致肥胖癥等。此外還有一些是遺傳因素和環(huán)境因素共同作用下引起的內(nèi)分泌疾病，如糖尿病等。由環(huán)境因素所致的內(nèi)分泌疾病也常有遺傳學背景，但非單基因缺陷，而是多基因（包括多態(tài)性）異常所致。

兒童內(nèi)分泌疾病一旦確診，多數(shù)需要終生替代治療，治療劑量需個體化，并根據(jù)病情以及生長發(fā)育情況及時調(diào)整。在治療的過程中需要密切隨訪，以保證患兒有正常的生長發(fā)育。自1922 年始，先后分離、提純了胰島素等為數(shù)眾多的多肽激素、類固醇激素，并陸續(xù)應(yīng)用于臨床，取得了較好的療效。隨著生物技術(shù)的不斷改進，現(xiàn)已生產(chǎn)出多種高純度激素、細胞因子、生長因子等制劑，如吸收特別迅速的賴脯胰島素（lispro）和吸收特別緩慢的甘精胰島素（glargine），以及重組人生長激素（rhGH ）、促性腺激素釋放激素類似物的緩釋劑（GnRHa）、生長激素抑制激素（SS）等，并已廣泛應(yīng)用于臨床。

近年來，激素測定技術(shù)快速發(fā)展，放射免疫分析法（RIA）、放射受體分析法（RRA）、酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）、熒光免疫法（FIA）和免疫化學發(fā)光法（ICL）等各種精確測定方法的廣泛應(yīng)用，以及一系列具有臨床診斷價值的動態(tài)試驗（興奮或抑制）方法的建立和完善，極大地提高了內(nèi)分泌疾病的診斷水平。內(nèi)分泌腺的影像學檢查，如B超、CT、SPECT、PET和MRI 等大大提高了內(nèi)分泌疾病定位診斷的水平。分子生物學技術(shù)在臨床研究中的應(yīng)用，促進了新的疾病的發(fā)現(xiàn)。通過基因克隆和測序的手段來診斷單基因遺傳病已不困難。隨著更多、更新的細胞分子生物學技術(shù)的深入發(fā)展和臨床應(yīng)用，兒科內(nèi)分泌學的理論概念也會不斷更新和發(fā)展。

第二節(jié) 生長激素缺乏癥

生長激素缺乏癥（growth hormone deficiency，GHD）是由于腺垂體合成和分泌生長激素（growth hormone，GH）部分或完全缺乏，或由于GH分子結(jié)構(gòu)異常、受體缺陷等所致的生長發(fā)育障礙性疾病�；颊呱砀咛幱谕挲g、同性別正常健康兒童生長曲線第3 百分位數(shù)以下或低于平均數(shù)減兩個標準差，符合矮身材（short stature）標準。發(fā)生率約為20/10 萬～25/10 萬。

【生長激素的合成、分泌和功能】人生長激素（GH）是由腺垂體細胞合成和分泌，由191 個氨基酸組成的單鏈多膚，分子

量為22 KD。人生長激素基因簇是由編碼基因GH1（GH-N）和CSHP1、CSH1、GH2、CSH2等基因組成的長約55 Kbp的DNA鏈。人GH編碼基因GH1位于17q22-q24。在血循環(huán)中，大約50%的 GH與生長激素結(jié)合蛋白（GHBP）結(jié)合，以GH-GHBP復合物的形式存在。生長激素的釋放受下丘腦分泌的兩種神經(jīng)激素，即促生長激素釋放激素（GHRH）和生長激素釋放抑制激素

（somatostatin， SRIH或GHIH）的調(diào)節(jié)。GHRH是含有44 個氨基酸殘基的多膚，促進垂體GH 分泌細胞合成、分泌GH；SRIH是環(huán)狀結(jié)構(gòu)的14 肽，對GH的合成和分泌有抑制作用。垂體在這兩種多肽的相互作用下以脈沖方式釋放GH，而中樞神經(jīng)系統(tǒng)則通過多巴胺、5-經(jīng)色胺和去甲腎上腺素等神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)控下丘腦GHRH和SRIH的分泌。

GH的自然分泌呈脈沖式，約每2～3 小時出現(xiàn)一個峰值，夜間入睡后分泌量增高，且與睡眠深度有關(guān)，在Ⅲ或Ⅳ期睡眠相時達高峰；白天空腹時和運動后偶見高峰。初生嬰兒血清GH 水平較高，分泌節(jié)律尚未成熟，因此睡-醒周期中GH水平少有波動。生后2～3 周血清GH濃度開始下降，分泌節(jié)律在生后2 個月開始出現(xiàn)。兒童期每日GH分泌量超過成人，在青春發(fā)育期

更明顯。

GH可以直接作用于細胞發(fā)揮生物效應(yīng)，但其大部分功能必須通過胰島素樣生長因子（insu- lin-like growth factor，IGF）介導。IGF是一組具有促進生長作用的多膚，人體內(nèi)有兩種IGF，即IGF-1 和IGF-2 。IGF-1 是分子量為7.5 KD的單鏈多膚，其編碼基因位于12q22-q24.1，長約 85 kb，有6 個外顯子和5 個內(nèi)含子，分泌細胞廣泛存在于肝、腎、肺、心、腦和腸等組織中，其合成主要受GH的調(diào)節(jié)，亦與年齡、營養(yǎng)和性激素水平等因素有關(guān)。各組織合成的IGF-1 大都以自分泌或鄰分泌方式發(fā)揮其促生長作用。IGF-2 的作用尚未完全闡明。循環(huán)中的IGF主要由肝臟分泌。血循環(huán)中90%的IGF-1 與IGFBP結(jié)合，僅1%左右是游離的。GH是調(diào)節(jié)血IGF-1和 IGFBP-3 濃度的最主要因素，IGF-1 和IGFBP-3 水平隨GH分泌狀態(tài)而改變，但其改變速度較慢。因此，血中 IGF-1 和IGFBP-3 水平相對穩(wěn)定，而且無明顯脈沖式分泌和晝夜節(jié)律變化，能較好地反映內(nèi)源性生長激素分泌狀態(tài)。血循環(huán)中的GH及IGF-1 可反饋調(diào)節(jié)垂體GH的分泌，或間接作用于下丘腦抑制GHRH的分泌，并可刺激SRIH分泌。

GH的基本功能是促進生長，同時也是體內(nèi)多種物質(zhì)代謝的重要調(diào)節(jié)因子。其主要生物效應(yīng)為：①促生長效應(yīng)：促進人體各種組織細胞增大和增殖，使骨骼、肌肉和各系統(tǒng)器官生長發(fā) 育，骨骼的增長即導致身體長高。②促代謝效應(yīng)：GH促生長作用的基礎(chǔ)是促進合成代謝，可促進蛋白質(zhì)的合成和氨基酸的轉(zhuǎn)運和攝��；促進肝糖原分解，減少對葡萄糖的利用，降低細胞對胰島素的敏感性，使血糖升高；促進脂肪組織分解和游離脂肪酸的氧化生酮過程；促進骨骺軟骨細胞增殖并合成含有膠原和硫酸粘多糖的基質(zhì)。

【病因】

下丘腦-垂體功能障礙或靶細胞對GH無應(yīng)答反應(yīng)等均會造成生長落后，根據(jù)病因可分為以下幾類：

1．原發(fā)性

（1）下丘腦-垂體功能障礙垂體的發(fā)育異常，如不發(fā)育、發(fā)育不良或空蝶鞍均可引起生長激素合成和分泌障礙，其中有些伴有視中隔發(fā)育不全（septo-optic dysplasia），唇裂、腭裂等畸形。由于下丘腦功能缺陷所造成的生長激素缺乏癥遠較垂體功能不足導致者為多。其中因神經(jīng) 遞質(zhì)-神經(jīng)激素功能途徑的缺陷，導致GHRH分泌不足引起的身材矮小者稱為生長激素神經(jīng)分泌功能障礙（GHND），這類患兒的GH分泌功能在藥物刺激試驗中可能表現(xiàn)正常。

（2）遺傳性生長激素缺乏（HGHD） GH1基因缺陷引起單純性生長激素缺乏癥（IGHD），而垂體Pit-1轉(zhuǎn)錄因子缺陷導致多種垂體激素缺乏癥（MPHD），臨床上表現(xiàn)為多種垂體激素缺乏。 IGHD按遺傳方式分為Ⅰ（AR）、Ⅱ（AD）、Ⅲ（X連鎖）3 型。此外，還有少數(shù)矮身材兒童是由于GH分子結(jié)構(gòu)異常、GH受體缺陷（Laron綜合征）或IGF受體缺陷（非洲Pygmy人）所致，臨床癥狀與生長激素缺乏癥相似，但呈現(xiàn)GH抵抗或IGF-1抵抗，血清GH水平不降低或反而增高，是較罕見的遺傳性疾病。

2．繼發(fā)性多為器質(zhì)性，常繼發(fā)于下丘腦、垂體或其他顱內(nèi)腫瘤、感染、細胞浸潤、放射性損傷和頭顱創(chuàng)傷等，其中產(chǎn)傷是國內(nèi)生長激素缺乏癥最主要的病因。

3．暫時性體質(zhì)性青春期生長延遲、社會心理性生長抑制、原發(fā)性甲狀腺功能減低等均可造成暫時性GH分泌功能低下，在外界不良因素消除或原發(fā)疾病治療后即可恢復正常。

【臨床表現(xiàn)】特發(fā)性生長激素缺乏癥多見于男孩，男：女為3：1�；純撼錾鷷r身長和體重均正常，1 歲

以后出現(xiàn)生長速度減慢，身高落后比體重低下更為顯著，身高低于同年齡、同性別正常健康兒童生長曲線第3 百分位數(shù)以下（或低于平均數(shù)減兩個標準差），身高年增長速率<5 cm，智能發(fā)

育正常�；純侯^顱呈圓形，面容幼稚，臉圓胖，皮膚細膩，頭發(fā)纖細，下頜和頦部發(fā)育不良，牙齒萌出延遲且排列不整齊�；純弘m生長落后，但身體各部比例勻稱，與其實際年齡相符。骨骼發(fā)育落后，骨齡落后于實際年齡2 歲以上，但與其身高年齡相仿，骨骺融合較晚。多數(shù)青春期發(fā)育延遲。

一部分生長激素缺乏患兒同時伴有一種或多種其他垂體激素缺乏，這類患兒除生長遲緩外，尚有其他伴隨癥狀：伴有促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）缺乏者容易發(fā)生低血糖；伴促甲狀腺激素（TSH）缺乏者可有食欲不振、活動較少等輕度甲狀腺功能不足的癥狀；伴有促性腺激素缺乏者性腺發(fā)育不全，出現(xiàn)小陰莖，至青春期仍無性器官和第二性征發(fā)育等。

器質(zhì)性生長激素缺乏癥可發(fā)生于任何年齡，其中由圍生期異常情況導致者，常伴有尿崩癥。顱內(nèi)腫瘤則多有頭痛、嘔吐、視野缺損等顱內(nèi)壓增高以及視神經(jīng)受壓迫的癥狀和體征。

【實驗室檢查】

1．生長激素刺激試驗生長激素缺乏癥的診斷依靠GH水平的測定。生理狀態(tài)下，GH呈脈沖式分泌，這種分泌與垂體、下丘腦、神經(jīng)遞質(zhì)以及大腦結(jié)構(gòu)和功能的完整性有關(guān)，有明顯個體差異，并受睡眠、運動、攝食和應(yīng)激的影響，故單次測定血GH水平不能真正地反映機體的 GH分泌情況。因此，對疑診患兒必須進行GH刺激試驗，以判斷其垂體分泌GH的功能。常用測定GH分泌功能試驗見表17-1 。

表17-1 生長激素分泌功能試驗

試生理性驗方法采血時間

1．運動

2．睡眠禁食4～8 小時后，劇烈活動15～20 分鐘晚間入睡后用腦電圖監(jiān)護開始活動后20～40 分鐘 Ⅲ～Ⅳ期睡眠時

藥物刺激

1．胰島素

2．精氨酸 0.075 U/kg，靜注 0.5/kg，用注射用水配成5%～10%溶液，

30 分鐘靜滴

完 0，15，30，60，90分鐘測血糖、GH 0，30，60，90，120分鐘測GH

3．可樂定

0.004 mg/kg，1 次口服 10 mg/kg，1 次口服同上同上 4．左旋多巴

經(jīng)典的GH刺激試驗包括生理性刺激試驗（睡眠、運動）和藥物刺激試驗。生理性刺激試驗要求一定的條件和設(shè)備：深睡眠試驗必須在腦電圖的監(jiān)測下，于睡眠的第三期或第四期采血測GH才能得到正確的結(jié)果；運動試驗則必須達到規(guī)定的強度，才能產(chǎn)生促進GH分泌的作用。因此，生理性試驗在兒童中難以獲得可靠的資料。藥物刺激試驗是借助于胰島素、精氨酸、可樂定、高血糖素、左旋多巴等藥物促進GH分泌而進行的，作用機制隨藥物而不同，GH分泌峰值的大小和呈現(xiàn)的時間也不同。為排除外源因素的影響，刺激試驗前應(yīng)禁食、臥床休息，于試驗前30 分鐘放好留置針頭，在上午8～10 時進行試驗。

一般認為GH的峰值在試驗過程中<10 μg/L即為分泌功能不正常。GH峰值<5 μg/L，為GH 完全缺乏；GH峰值5～10 μg/L，為GH部分缺乏。由于各種GH刺激試驗均存在一定局限性，必須兩種以上藥物刺激試驗結(jié)果都不正常時，.才可確診為生長激素缺乏癥。一般多選擇胰島素加可樂定或左旋多巴試驗。對于年齡較小的兒童，尤空腹時有低血糖癥狀者應(yīng)用胰島素時應(yīng)注意

監(jiān)護，因其可能引起低血糖驚厥等嚴重反應(yīng)。

此外，若需區(qū)別病變部位是在下丘腦還是在垂體，須進行GHRH刺激試驗。

2．血GH的24 小時分泌譜測定正常人生長激素峰值與基值差別很大，24 小時的GH分泌量可以比較準確地反映體內(nèi)GH分泌情況。尤其是對GHND患兒，其GH分泌功能在藥物刺激試驗可為正常，但其24 小時分泌量則不足，夜晚睡眠時的GH峰值亦低。但該方法繁瑣，抽血次數(shù)多，不易為患兒接受。

3．胰島素樣生長因子（IGF-1）和IGFBP-3的測定 IGF-1主要以蛋白結(jié)合的形式（IGFBPs）存在于血循環(huán)中，其中以IGFBP-3為主（95%以上）。IGFBP-3有運送和調(diào)節(jié)IGF-1的功能，其合成也受GH-IGF軸的調(diào)控，因此IGF-1和IGFBP-3都是檢測GH-IGF軸功能的指標。兩者分泌模式與GH不同，呈非脈沖式分泌，較少日夜波動，血循環(huán)中的水平比較穩(wěn)定。血清IGF-1出生時的水平非常低，隨后在兒童期緩慢升高，在青春發(fā)育期升高顯著，以后隨著年齡的增長而有所減少。青春期女孩出現(xiàn)高峰的時間約早于男孩2 年。IGFBP-3 的水平變動與其相似，但變化較小。目前IGF-1、IGFBP-3 一般可作為5 歲到青春發(fā)育期前兒童生長激素缺乏癥篩查檢測，但該指標有一定的局限性。正常人IGF-1 和IGFBP-3 水平受各種各樣的因素影響，如性別、年齡、營養(yǎng)狀態(tài)、性發(fā)育程度和甲狀腺功能狀況等，故必須建立不同性別和年齡組兒童的正常參考值范圍。

另外，IGF-1 測定還可監(jiān)測GH治療后的反應(yīng)，并具有一定的鑒別診斷意義。如矮小兒童 GH激發(fā)試驗中GH峰值正常，而IGF-1 低下，但在注射外源性GH后，IGF-1 升高，生長速率加快，表明該兒童的生長激素分子有變異；如IGF-1 不升高，生長不加速，則表明生長激素分子無變異，可能系生長激素受體缺陷。

4．其他輔助檢查

（1）X線檢查：常用左手腕、掌、指骨正位片評定骨齡。生長激素缺乏癥患兒骨齡落后于實際年齡2 歲或2 歲以上。

（2） CT或MRI檢查：已確診為生長激素缺乏癥的患兒，根據(jù)需要選擇頭顱CT或MRI檢查，以了解下丘腦-垂體有無器質(zhì)性病變，尤其對檢測腫瘤有重要意義。

5．其他內(nèi)分泌檢查生長激素缺乏癥診斷一旦確立，應(yīng)檢查下丘腦-垂體軸的其他功能。根據(jù)臨床表現(xiàn)可選擇測定TSH、T4或促甲狀腺素釋放激素（TRH）刺激試驗和促性腺激素釋放激素（GnRH）刺激試驗以判斷下丘腦-垂體-甲狀腺軸和性腺軸的功能。

6．染色體檢查對矮身材患兒具有體態(tài)發(fā)育異常者應(yīng)進行核型分析，尤其是女性矮小伴青春期發(fā)育延遲者，應(yīng)常規(guī)行染色體分析，排除常見的染色體疾病如Turner綜合征等。

【診斷和鑒別診斷】

1．診斷依據(jù)：①勻稱性身材矮小，身高落后于同年齡、同性別正常兒童生長曲線第3 百分位數(shù)以下者（或低于平均數(shù)減兩個標準差）；②生長緩慢，生長速率<5 cm/年；③骨齡落后于實際年齡2 年以上；④兩種藥物激發(fā)試驗結(jié)果均示GH峰值低下；⑤智能正常，與年齡相稱； ⑥排除其他影響生長的疾病。

2．鑒別診斷引起生長落后的原因很多，需與生長激素缺乏癥鑒別的主要有：

（1）家族性矮身材：父母身高均矮，小兒身高常在第3 百分位數(shù)左右，但其年生長速率> 5 cm/年，骨齡和年齡相稱，智能和性發(fā)育正常。

（2）體質(zhì)性青春期延遲：多見于男孩。青春期開始發(fā)育的時間比正常兒童遲3～5 年，青春期前生長緩慢，骨齡也相應(yīng)落后，但身高與骨齡一致，青春期發(fā)育后其最終身高正常。父母一方往往有青春期發(fā)育延遲病史。

（3）特發(fā)性矮身材（idiopathic short stature，ISS）：病因不明，出生時身長和體重正常；生長速率稍慢或正常，一般每年生長速率<5 cm；兩項GH激發(fā)試驗的GH峰值≥10 μg/L， IGF-1 的濃度正常；骨齡正�；蜓舆t。無明顯的慢性器質(zhì)性疾�。ǜ巍⒛I、心、肺、內(nèi)分泌代謝病和骨骼發(fā)育障礙），無心理和嚴重的情感障礙。

（4）先天性卵巢發(fā)育不全綜合征（Turner綜合征）：女孩身材矮小時應(yīng)考慮此病。本病的臨床特點為：身材矮��；第二性征不發(fā)育；具有特殊的軀體特征，如頸短、頸蹼、肘外翻、后發(fā)際低、乳距寬、色素痣多等。典型的Turner綜合征與生長激素缺乏癥不難區(qū)別，但嵌合型或等臂染色體所致者因癥狀不典型，應(yīng)進行染色體核型分析以鑒別。

（5）先天性甲狀腺功能減低癥：該癥除有生長發(fā)育落后、骨齡明顯落后外，還有基礎(chǔ)代謝率低、智能低下，故不難與生長激素缺乏癥區(qū)別。但有些晚發(fā)性病例癥狀不明顯，需借助血 T4降低、TSH升高等指標鑒別。

（6）骨骼發(fā)育障礙：各種骨、軟骨發(fā)育不全等，均有特殊的面容和體態(tài)，可選擇進行骨骼X線片檢查以鑒別。

（7）其他內(nèi)分泌代謝病引起的生長落后：先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、性早熟、皮質(zhì)醇增多癥、黏多糖病、糖原累積病等各有其特殊的臨床表現(xiàn)，易于鑒別。

【治療】

1．生長激素基因重組人生長激素（rhGH）替代治療已被廣泛應(yīng)用，目前大都采用0. 1 U/kg，每晚臨睡前皮下注射一次，每周6～7 次的方案。治療應(yīng)持續(xù)至骨髓閉合為止。治療時年齡越小，效果越好，以第1 年效果最好，身高增長可達到10～12 cm/年以上，以后生長速度逐漸下降。在用rhGH治療過程中可能出現(xiàn)甲狀腺素缺乏，故須監(jiān)測甲狀腺功能，若有缺乏，應(yīng)適當加用甲狀腺素同時治療。血清IGF-1和IGFBP-3水平檢測可作為rhGH療效和安全性評估的指標。

應(yīng)用rhGH治療的副作用較少，主要有：①注射局部紅腫，與rhGH制劑純度不夠以及個體反應(yīng)有關(guān)，停藥后可消失；②少數(shù)患者注射后數(shù)月會產(chǎn)生抗體，但對促生長療效無顯著影響； ③較少見的副作用有暫時性視乳頭水腫、顱內(nèi)高壓等；④此外研究發(fā)現(xiàn)有增加股骨頭骺部滑出和壞死的發(fā)生率，但危險性相當?shù)�。目前臨床資料未顯示rhGH治療可增加腫瘤發(fā)生或復發(fā)的危險性，但對惡性腫瘤及嚴重糖尿病患者建議不用rhGH，

2．同時伴有性腺軸功能障礙的生長激素缺乏癥患兒骨齡達12 歲時可開始用性激素治療。男性可注射長效庚酸睪酮25 mg，每月1 次，每3 個月增加25 mg，直至每月100 mg；女性可用炔雌醇1～2 μg/日，或妊馬雌酮（premarin）自每日0.3 mg起酌情逐漸增加，同時需監(jiān)測骨齡。

第三節(jié) 中樞性尿崩癥

尿崩癥（diabetes insipidus，DI）是由于患兒完全或部分喪失尿液濃縮功能，以多飲、多尿、尿比重低為特點的臨床綜合征。造成尿崩癥的原因很多，其中較多見的是由于抗利尿激素（anti- diuretic hormone，ADH，又名精氨酸加壓素，arginine vasopressin，AVP）分泌或釋放不足引起，稱中樞性尿崩癥。

【病因】

AVP其編碼基因位于20p13。AVP 的是由下丘腦視上核和室旁核神經(jīng)細胞合成的一種9 肽，

分泌受很多因素的影響，其中最重要的是細胞外液的滲透壓和血容量。位于下丘腦視上核和渴覺中樞附近的滲透壓感受器同時控制著AVP的分泌和飲水行為，正常人血漿滲透壓為280～

290 mmol/L，波動范圍為士1.8%。AVP基因結(jié)構(gòu)異常、下丘腦及神經(jīng)垂體發(fā)育缺陷，或下丘腦 -神經(jīng)束-神經(jīng)垂體區(qū)域受到炎癥、腫瘤、外傷、手術(shù)、自身免疫損傷等均能產(chǎn)生中樞性尿崩癥。

可分為三類：

1．特發(fā)性因下丘腦視上核或室旁核神經(jīng)元發(fā)育不全或退行性病變所致。多數(shù)為散發(fā)，部分患兒與自身免疫反應(yīng)有關(guān)。

2．器質(zhì)性（繼發(fā)性）任何侵犯下丘腦、垂體柄或神經(jīng)垂體的病變都可發(fā)生尿崩癥。

（1）腫瘤：約1/3以上患兒由顱內(nèi)腫瘤所致，常見有顱咽管瘤、視神經(jīng)膠質(zhì)瘤、松果體瘤等。

（2）損傷：如顱腦外傷（特別是顱底骨折）、手術(shù)損傷（尤其下丘腦或垂體部位手術(shù)）、

產(chǎn)傷等。

（3）感染：少數(shù)患兒是由于顱內(nèi)感染、弓形蟲病和放線菌病等所致。

（4）其他：如Langerhans細胞組織細胞增生癥或白血病細胞浸潤等。

3．家族性（遺傳性）極少數(shù)是由于編碼AVP的基因或編碼運載蛋白Ⅱ的基因突變所造成，為常染色體顯性或隱性遺傳。如同時伴有糖尿病、視神經(jīng)萎縮和耳聾者，即為DIDMOD綜合征，是由于4p16的wfs 1 基因多個核苷酸變異所致，又稱Wolfram綜合征。

【臨床表現(xiàn)】

本病可發(fā)生于任何年齡，以煩渴、多飲、多尿為主要癥狀。飲水多（可> 3000 ml / m2），尿量可達 4～10 L，甚至更多，尿比重低且固定。夜尿增多，可出現(xiàn)遺尿。嬰幼兒煩渴時哭鬧不安，不肯吃奶，飲水后安靜。由于喂水不足可發(fā)生便秘、低熱、脫水甚至休克，嚴重脫水可致腦損傷及智能缺陷。兒童由于煩渴、多飲、多尿可影響學習和睡眠，出現(xiàn)少汗、皮膚干燥蒼白、精神不振、食欲低下、體重不增、生長緩慢等癥狀。如充分飲水，一般情況正常，無明顯體征。

【實驗室檢查】

1．尿液檢查每日尿量可達4～10 L，色淡，尿比重小于1.005，尿滲透壓可<200 mmol/L，尿蛋白、尿糖及有形成分均為陰性。

2．血生化檢查血鈉、鉀、氯、鈣、鎂、磷等一般正常，肌酐、尿素氮正常，血滲透壓正 �；蚱�。無條件查血漿滲透壓者可用公式推算：滲透壓=2×（血鈉+血鉀）+血糖+血尿素氮，計算單位均用 mmol/ L。

3．禁水試驗旨在觀察患兒在細胞外液滲透壓增高時的濃縮尿液的能力�；純鹤栽囼炃耙� 天晚上 7～8 時開始禁食，直至試驗結(jié)束。試驗當日晨8 時開始禁飲，先排空膀胱，測定體重、采血測血鈉及滲透壓；然后每小時排尿一次，測尿量、尿滲透壓（或尿比重）和體重，直至相鄰兩次尿滲透壓之差連續(xù)兩次< 30 mmol/L，或體重下降達 5%，或尿滲透壓≥ 800 mmol/L，即再次采血測滲透壓、血鈉。結(jié)果：正常兒童禁飲后不出現(xiàn)脫水癥狀，每小時尿量逐漸減少，尿比重逐漸上升，尿滲透壓可> 800 mmo1/L，而血鈉、血滲透壓均正常。尿崩癥患者持續(xù)排出低滲尿，血清鈉和血滲透壓分別上升超過 145 mmol/L和 295 mmol/L，體重下降 3%～5% 。試驗過程中必須嚴密觀察，如患兒煩渴加重并出現(xiàn)嚴重脫水癥狀需終止試驗并給予飲水。

4．加壓素試驗禁水試驗結(jié)束后，皮下注射垂體后葉素 5 U（或精氨酸加壓素 0.1 U/kg），然后兩小時內(nèi)多次留尿，測定滲透壓。如尿滲透壓上升峰值超過給藥前的50%，則為完全性中樞性

尿崩癥；在9%～50%者為部分性尿崩癥；腎性尿崩癥小于9%。

5．血漿 AVP 測定血漿 AVP 水平對于中樞性尿崩癥的診斷意義不大，但血漿 AVP 結(jié) 合禁水試驗有助于部分性中樞性尿崩癥和腎性尿崩癥的鑒別診斷。中樞性尿崩癥血漿 AVP 濃度低于正常；腎性尿崩癥血漿 AVP 基礎(chǔ)狀態(tài)可測出，禁飲后明顯升高而尿液不能濃縮。精神性多飲 AVP 分泌能力正常，但病程久、病情嚴重者，由于長期低滲狀態(tài)，AVP 的分泌可受到

抑制。

6．影像學檢查選擇性進行頭顱X線平片、CT 或 MRI 檢查，以排除顱內(nèi)腫瘤，明確病因，指導治療。

【診斷和鑒別診斷】中樞性尿崩癥需與其他原因引起的

多飲、多尿相鑒別：

1．高滲性利尿如糖尿病、腎小管酸中毒等，根據(jù)血糖、尿比重、尿滲透壓及其他臨床表現(xiàn)即可鑒別。

2．高鈣血癥見于維生素D中毒、甲狀旁腺功能亢進癥等。

3．低鉀血癥見于原發(fā)性醛固酮增多癥、慢性腹瀉、Bartter綜合征等。

4．繼發(fā)性腎性多尿慢性腎炎、慢性腎盂腎炎等導致慢性腎功能減退時。

5．原發(fā)性腎性尿崩癥為X連鎖或常染色體顯性遺傳疾病，是由于腎小管上皮細胞對AVP 無反應(yīng)所致。發(fā)病年齡和癥狀輕重差異較大，重者生后不久即出現(xiàn)癥狀，可有多尿、脫水、體重不增、生長障礙、發(fā)熱、末梢循環(huán)衰竭甚至中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。輕者發(fā)病較晚，當患兒禁飲時，可出現(xiàn)高熱、末梢循環(huán)衰竭、體重迅速下降等癥狀。禁水、加壓素試驗均不能提高尿滲透壓。

6．精神性多飲又稱精神性煩渴。常有精神因素存在，由于某些原因引起多飲后導致多尿，多為漸進性起病，多飲多尿癥狀逐漸加重，但夜間飲水較少，且有時癥狀出現(xiàn)緩解。患兒血鈉、血滲透壓均處于正常低限。由于患兒分泌 AVP 能力正常，故禁水試驗較加壓素試驗更能使其尿滲透壓增高。

【治療】

1．病因治療對有原發(fā)病灶的患兒必須針對病因治療。腫瘤可手術(shù)切除。特發(fā)性中樞性尿崩癥，應(yīng)檢查有無垂體及其他激素缺乏情況�？矢姓５幕純簯�(yīng)充分飲水，但若有脫水、高鈉血癥時應(yīng)緩慢給水，以免造成腦水腫。

2．藥物治療

（1）鞣酸加壓素：即長效尿崩停，為混懸液，用前需稍加溫并搖勻，再進行深部肌內(nèi)注射，開始注射劑量為0.1～0.2 ml，作用可維持3～7 天，須待多飲多尿癥狀出現(xiàn)時再給用藥，并根據(jù)療效調(diào)整劑量。用藥期間應(yīng)注意控制患兒的飲水量，以免發(fā)生水中毒。

（2）1-脫氨-8-D-精氨酸加壓素（DDAVP）：為合成的 AVP 類似物。噴鼻劑：含量100 μg /ml，用量0.05～0.15 ml/d，每日1～2次鼻腔滴入，用前需清潔鼻腔，癥狀復現(xiàn)時再給下次用藥。口服片劑：醋酸去氨加壓素（彌凝，minirin），50～100 μg/次，每日1～2次。DDAVIP 的副作用很小，偶有引起頭痛或腹部不適者。

（3）其他藥物：①噻嗪類利尿劑：一般用氫氯噻嗪（雙氫克尿噻），每日3～4 mg/kg，分 3

次服用；②氯磺丙脲：增強腎臟髓質(zhì)腺苷環(huán)化酶對 AVP 的反應(yīng)，每日150 mg/m2，一次口服； ③氯貝丁酯：增加 AVP 的分泌或加強 AVP 的作用。每日15～25 mg/kg，分次口服。副作用為胃腸道反應(yīng)、肝功能損害等；④卡馬西平：具有使 AVP 釋放的作用，每日10～15 mg/kg。

上述藥物臨床已較少應(yīng)用。

第四節(jié) 性早熟

性早熟（sexual precocity，或稱 precocious puberty）是指女孩在 8 歲、男孩在 9 歲以前呈現(xiàn)第二性征。近年研究顯示兒童青春發(fā)育時間有提前趨勢，但我國民前仍沿用以往的標準。

【下丘腦-垂體-性腺軸功能】

人體生殖系統(tǒng)的發(fā)育和功能維持受下丘腦-垂體-性腺軸（HPGA）的控制。下丘腦以脈沖形式分泌促性腺激素釋放激素（gonadotropin releasing hormone，GnRH）刺激腺垂體分泌促性腺激素（gonadotropin hormone，Gn）即黃體生成素，（luteinizing hormone，LH）和卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH），促進卵巢和睪丸發(fā)育，并分泌雌二醇和睪酮。下丘腦的這種GnRH 脈沖分泌在新生兒期開始即已存在，但由于受到中樞神經(jīng)系統(tǒng)的控制以及對性激素的負反饋甚為敏感，GnRH的分泌量甚少。在整個兒童期，血清LH及FSH均較低下，F(xiàn)SH的水平稍高于LH，女孩尤為明顯。待至10 歲左右進入青春期后，下丘腦對性激素負反饋作用的敏感度下降，GnRH 的分泌脈沖數(shù)和分泌峰值在睡眠時逐漸增加，LH和 FSH的分泌脈沖峰也隨之在晚間增高，特別是LH分泌量的上升高于FSH，這種現(xiàn)象逐漸擴展為全日持續(xù)性，使性腺和性器官得以進一步發(fā)育，青春期于是開始。

【正常青春發(fā)育】青春期是指從第二性征開始發(fā)育到完全成熟這一時段。青春期開始的年

齡取決于下丘腦-

垂體-性腺軸的功能啟動的遲早，通常女孩在10～12 歲時開始，男孩則在12～14 歲時開始，較女孩遲2 年。青春期性發(fā)育遵循一定的規(guī)律，女孩青春期發(fā)育順序為：乳房發(fā)育，陰毛、外生殖器的改變，月經(jīng)來潮，腋毛。整個過程約需1.5～6 年，平均4 年。在乳房開始發(fā)育一年后，身高會急驟增長。男孩性發(fā)育則首先表現(xiàn)為睪丸容積增大（睪丸容積超過3 ml時即標志著青春期開始，達到6 ml以上時即可有遺精現(xiàn)象），繼之陰莖增長增粗，出現(xiàn)陰毛、腋毛生長及聲音低沉、胡須等成年男性體態(tài)特征，整個過程需5 年以上。在第二性征出現(xiàn)時，小兒身高和體重增長加速。性發(fā)育過程的分期見表17-2。

表7-2 性發(fā)育過程的分期（Tanner）

分期1

2 乳房（B）幼兒型睪丸、陰莖（G）幼兒型，辜丸直徑<2.5 cm （1～3 ml）* 無陰毛（P）其他出現(xiàn)硬結(jié)，乳頭及乳雙睪和陰囊增大；睪丸直徑> 少許稀疏直毛，色淺；女生長增速

暈稍增大 2.5 cm（4～8ml）；陰囊皮膚變紅、孩限陰唇處；男孩限陰莖

3 薄、起皺紋；陰莖稍增大根部乳房和乳暈更增大，陰囊、雙睪增大，睪丸長徑約毛色變深、變粗，見于恥生長速率漸達高峰；女孩出

側(cè)面呈半圓狀 3.5cm（10～15ml）；陰莖開始增骨聯(lián)合上現(xiàn)腋毛；男孩漸見胡須、座

4 長瘡、聲音變調(diào) 乳暈、乳頭增大，側(cè) 陰囊皮膚色澤變深；陰莖增長、增如同成人，但分布面積較生長速率開始下降；女孩見

面觀突起于乳房半圓粗，龜頭發(fā)育；睪丸長徑約 4 cm 小初潮

上（15～20 ml）

成人型成人型，睪丸長徑>4 cm（>20 ml）成人型 *括號內(nèi)數(shù)字系用Prader睪丸計測定的睪丸容積

【病因和分類】

性早熟按下丘腦-垂體-性腺軸（HPGA）功能是否提前發(fā)動分為中樞性（central precocious puberty，CPP或GnRH依賴性、真性、完全性）和外周性（peripheral precocious puberty, PPP或非GnRH依賴性、假性）兩類。

不完全性性早熟（或部分性、變異型青春發(fā)育）為中樞性性早熟的變異，包括單純性乳房早發(fā)育（premature thelarche）、單純性陰毛早現(xiàn)（premature pubarche）和單純性早初潮（premature menarche）等。

1．中樞性性早熟(centralprecociouspuberty，CPP) 亦稱真性性早熟，由于下丘腦-垂體-性腺軸功能過早啟動，GnRH脈沖分泌，患兒除有第二性征的發(fā)育外，還有卵巢或睪丸的發(fā)育。性發(fā)育的過程和正常青春期發(fā)育的順序一致，只是年齡提前。

（1）特發(fā)性性早熟(idiopathic precocious puberty) ：又稱體質(zhì)性性早熟，是由于下丘腦對性激素的負反饋的敏感性下降，使促性腺素釋放激素過早分泌所致。女性多見，約占女孩CPP 的80％以上。

（2）繼發(fā)性性早熟：多見于中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常，包括：①腫瘤或占位性病變：下丘腦錯構(gòu)瘤、囊腫、肉芽腫；②中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染；③獲得性損傷：外傷、術(shù)后、放療或化療；④先天發(fā)育異常：腦積水，視中隔發(fā)育不全等。

（3）其他疾�。荷贁�(shù)未經(jīng)治療的原發(fā)性甲狀腺功能減低癥患者可伴發(fā)中樞性性早熟。 2．外周性性早熟(peripheral precocious puberty) 亦稱假性性早熟。是非受控于下丘腦-垂體 -性腺功能所引起的性早熟，有第二性征發(fā)育和性激素水平升高，但下丘腦-垂體-性腺軸不成熟，無性腺的發(fā)育。

（1）性腺腫瘤：卵巢顆粒-泡膜細胞瘤、黃體瘤、睪丸間質(zhì)細胞瘤、畸胎瘤等。（2）腎上腺疾病：腎上腺腫瘤、先天性腎上腺皮質(zhì)增生等。（3）外源性：如含雌激素的藥物、食物、化妝品等。（4）其他疾�。喝鏜cCune-Albright 綜合征。

3．部分性性早熟單純性乳房早發(fā)育、單純性陰毛早發(fā)育、單純性早初潮。【臨床表現(xiàn)】

性早熟以女孩多見，女孩發(fā)生特發(fā)性性早熟約為男孩的9 倍；而男孩性早熟以中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常（如腫瘤）的發(fā)生率較高。

中樞性性早熟的臨床特征是提前出現(xiàn)的性征發(fā)育與正常青春期發(fā)育程序相似，但臨床表現(xiàn) 差異較大。在青春期前的各個年齡組都可以發(fā)病，癥狀發(fā)展快慢不一，有些可在性發(fā)育一定程度后停頓一段時期再發(fā)育，亦有的癥狀消退后再發(fā)育。在性發(fā)育的過程中，男孩和女孩皆有身高和體重過快的增長和骨骼成熟加速。早期患兒身高較同齡兒童高，但由于骨骼的過快增長可使骨骺融合較早，成年后的身材反而較矮小。在青春期成熟后，患兒除身高矮于一般群體外，其余均正常。

外周性性早熟的性發(fā)育過程與上述規(guī)律迥異。男孩性早熟應(yīng)注意睪丸的大小。睪丸容積增大提示中樞性性早熟；如果睪丸未見增大，但男性化進行性發(fā)展，則提示外周性性早熟，其雄性激素可能來自腎上腺。

顱內(nèi)腫瘤所致的性早熟患兒在病程早期常僅有性早熟表現(xiàn)，后期始見顱壓增高、視野缺損等定位征象，需加以警惕。

【實驗室檢查】

1．GnRH刺激試驗特發(fā)性性早熟患兒血漿FSH、LH基礎(chǔ)值可能正常，需借助于GnRH刺激試驗，亦稱黃體生成素釋放激素（LHRH）刺激試驗。一般采用靜脈注射GnRH，按2.5 μg/kg （最大劑量=100 μg），于注射前（基礎(chǔ)值）和注射后30、60、90 及120 分鐘分別采血測定血清 LH和FSH。當LH峰值>12 U/L（女），或>25 U/L（男）；或LH/FSH峰值>0.6～1.0，可以認為其性腺軸功能已經(jīng)啟動。

2．骨齡測定根據(jù)手和腕部X線片評定骨齡，判斷骨骼發(fā)育是否超前。性早熟患兒一般骨齡超過實際年齡。

3．B超檢查選擇盆腔B超檢查女孩卵巢、子宮的發(fā)育情況；男孩注意睪丸、腎上腺皮質(zhì)等部位。若盆腔B超顯示卵巢內(nèi)可見4個以上直徑≥4 mm的卵泡，則為性早熟；若發(fā)現(xiàn)單個直徑> 9 mm的卵泡，則多為囊腫；若卵巢不大而子宮長度>3.5 cm并見內(nèi)膜增厚則多為外源性雌激素作用。

4．CT或MRI檢查對懷疑顱內(nèi)腫瘤或腎上腺疾病所致者，應(yīng)進行頭顱或腹部CT或MRI檢查。 5．其他檢查根據(jù)患兒的臨床表現(xiàn)可進一步選擇其他檢查，如懷疑甲狀腺功能低下可測定 T3、T4、TSH；性腺腫瘤睪酮和雌二醇濃度增高；先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥患兒的血17-羥孕酮（17-OHP）、ACTH和脫氫異雄酮（DHEA）明顯增高。

【診斷和鑒別診斷】

性早熟的診斷包括3 個步驟，首先要確定是否為性早熟；其次是判斷性早熟屬于中樞性或外周性；第三是尋找病因。特發(fā)性性早熟的診斷過程主要是排除其他原因所致的性早熟，特別是與中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎上腺、性腺、肝臟的腫瘤鑒別。女孩特發(fā)性性早熟，要注意與以下疾病鑒別：

1．單純?nèi)榉吭绨l(fā)育是女孩不完全性性早熟的表現(xiàn)。起病年齡小，常<2 歲，乳腺僅輕度發(fā)育，且常呈現(xiàn)周期性變化。這類患兒不伴有生長加速和骨骼發(fā)育提前，不伴有陰道流血。血清雌二醇和FSH基礎(chǔ)值常輕度增高，GnRH刺激試驗中FSH峰值明顯增高。由于部分患者可逐步演變?yōu)檎嫘孕栽缡�，故此類患兒�?yīng)注意追蹤檢查。

2．外周性性早熟多見于誤服含雌激素的藥物、食物或接觸含雌激素的化妝品，女孩常有不規(guī)則陰道出血，且與乳房發(fā)育不相稱，乳頭、乳暈著色加深。女孩單純出現(xiàn)陰道出血時，應(yīng) 注意排除陰道感染、異物或腫瘤等。對男孩出現(xiàn)性發(fā)育征象而睪丸容積仍與其年齡相稱者，應(yīng) 考慮先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、腎上腺腫瘤。單側(cè)睪丸增大者需除外性腺腫瘤。

3．McCune-Albright 綜合征多為女性，是由于Gs基因缺陷所致�；純撼栽缡煺飨笸�，尚伴有皮膚咖啡色素斑和骨纖維發(fā)育不良，偶見卵巢囊腫。少數(shù)患兒可能伴有甲狀腺功能亢進或Cushing綜合征。其性發(fā)育過程與特發(fā)性性早熟不同，常先有陰道流血，而后方有乳房發(fā)育等其他性征出現(xiàn)。

4．原發(fā)性甲狀腺功能減低伴性早熟僅見于少數(shù)未經(jīng)治療的原發(fā)性甲狀腺功能減低。多見于女孩，其發(fā)病機制可能和下丘腦-垂體-性腺軸調(diào)節(jié)紊亂有關(guān)。甲低時，下丘腦分泌TRH增加，由于分泌TSH的細胞與分泌催乳素（PRL）、LH、FSH的細胞具有同源性，TRH不僅促進垂體分泌TSH增多，同時也促進PRL和LH、FSH分泌。臨床除甲低癥狀外，可同時出現(xiàn)性早熟的表現(xiàn)，如女孩出現(xiàn)乳房增大、泌乳和陰道流血等，由于TRH不影響腎上腺皮質(zhì)功能，故患兒不出現(xiàn)或極少出現(xiàn)陰毛或腋毛發(fā)育。給予甲狀腺素替代治療使甲低癥狀緩解或控制后，性早熟癥狀也隨即消失。

【治療】本病治療依病因而定。中樞性性早熟的治療目的：①抑制或減慢性發(fā)育，特別是阻止女孩

月經(jīng)來潮；②抑制骨骼成熟，改善成人期最終身高；③預(yù)防與性發(fā)育有關(guān)的精神社會問題。

1．病因治療腫瘤引起者應(yīng)手術(shù)摘除或進行化療、放療；甲狀腺功能低下所致者予甲狀腺制劑糾正甲狀腺功能；先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥患者可采用腎上腺皮質(zhì)激素治療。

2．藥物治療促性腺激素釋放激素類似物（GnRHa）天然的GnRH為10 肽，目前常用的幾種GnRHa都是將分子中第 6 個氨基酸，即甘氨酸換成 D-色氨酸、D-絲氨酸、D-組氨酸或 D-

亮氨酸而成的長效合成激素。其作用是通過下降調(diào)節(jié)，抑制垂體-性腺軸，使LH、FSH和性腺激素分泌減少，從而控制性發(fā)育，延遲骨骼成熟，最終改善成人期身高。目前應(yīng)用的緩釋劑主

要有曲普瑞林（triptorelin）和亮丙瑞林（leuprorelin），前者為天然GnRH

10 肽的第6 位氨基酸 L-甘氨酸被 D-色氨酸替代，后者則被 D-亮氨酸替代。國內(nèi)推薦劑量：每次 80～100 μg/kg，或通常應(yīng)用每次 3.75 mg，每4 周肌內(nèi)注射1 次。目前建議GnRHa應(yīng)用至患者骨齡達11～12 歲。近年對開始 GnRHa 治療較晚或其預(yù)測成年期身高顯著低于其遺傳靶身高者，或在應(yīng)用 GnRHa 后生長速率明顯減慢者，可同時應(yīng)用重組人生長激素以改善終身高。

GnRHa 治療特發(fā)性性早熟常見的副作用主要為注射部位局部反應(yīng)如紅斑、硬化、水疤、無菌性水腫以及首次應(yīng)用可能出現(xiàn)陰道分泌物增多或陰道出血等。

第五節(jié) 先天性甲狀腺功能減低癥

甲狀腺功能減低癥（hypothyroidism）簡稱甲低，是由于各種不同的疾病累及下丘腦-垂體- 甲狀腺軸功能，以致甲狀腺素缺乏；或是由于甲狀腺素受體缺陷所造成的臨床綜合征。按病變涉及的位置可分為：①原發(fā)性甲低，是由于甲狀腺本身疾病所致；②繼發(fā)性甲低，其病變位于垂體或下丘腦，又稱為中樞性甲低，多數(shù)與其他下丘腦-垂體軸功能缺陷同時存在。

兒科患者絕大多數(shù)為原發(fā)性甲低，根據(jù)其發(fā)病機制的不同和起病年齡又可分為先天性和獲得性兩類，獲得性甲低在兒科主要由慢性淋巴細胞性甲狀腺炎，即橋本甲狀腺炎（Hashimoto thyroiditis）所引起。本節(jié)主要介紹先天性甲低。

先天性甲狀腺功能減低癥（congenital hypothyroidism），是由于甲狀腺激素合成不足所造成的一種疾病。根據(jù)病因的不同可分為兩類：①散發(fā)性：系先天性甲狀腺發(fā)育不良、異位或甲狀腺激素合成途徑中酶缺陷所造成，發(fā)生率約為1/7000；②地方性：多見于甲狀腺腫流行的山區(qū)，是由于該地區(qū)水、土和食物中碘缺乏所致，隨著我國碘化食鹽的廣泛應(yīng)用，其發(fā)病率明顯下降。

【甲狀腺激素生理和病理生理】

1．甲狀腺激素的合成甲狀腺的主要功能是合成甲狀腺素（thyroxine，T4）和三碘甲腺原氨酸（triiodothyronine，T3）。血循環(huán)中的無機碘被攝取到甲狀腺濾泡上皮細胞內(nèi)，經(jīng)過甲狀腺過氧化物酶的作用氧化為活性碘，再與酪氨酸結(jié)合成單碘酪氨酸（MIT）和雙碘酪氨酸（DIT），兩者再分別偶聯(lián)縮和成T3和T4。這些合成步驟均在甲狀腺濾泡上皮細胞合成的甲狀腺球蛋白（TG）分子上進行。

2．甲狀腺素的釋放甲狀腺濾泡上皮細胞通過攝粒作用將TG形成的膠質(zhì)小滴攝入胞內(nèi)，由溶酶體吞噬后將TG水解，釋放出T3和T4。

3．甲狀腺素合成和釋放的調(diào)節(jié) 甲狀腺素的合成和釋放受下丘腦分泌的促甲狀腺激素釋放激素（TRH）和垂體分泌的促甲狀腺激素（TSH）的控制，下丘腦產(chǎn)生TRH，刺激腺垂體，產(chǎn) 生TSH，TSH再刺激甲狀腺分泌T3、T4。而血清T4則可通過負反饋作用降低垂體對TRH的反應(yīng) 性、減少TSH的分泌。T3、T4釋放入血循環(huán)后，約70％與甲狀腺素結(jié)合蛋白（TBG）相結(jié)合，少量與前白蛋白和白蛋白結(jié)合，僅0.03％的T4和0.3％的T3為游離狀態(tài)。正常情況下，T4的分泌率較

成，T3高8～10 倍；T3的代謝活性為T4的3～4倍；機體所需的T3約80％在周圍組織由T4轉(zhuǎn)化而

TSH亦促進這一過程。

4．甲狀腺素的主要作用

（1）產(chǎn)熱：甲狀腺素能加速體內(nèi)細胞氧化反應(yīng)的速度，從而釋放熱量。

（2）促進生長發(fā)育及組織分化：甲狀腺素促進細胞組織的生長發(fā)育和成熟；促進鈣磷在

骨質(zhì)中的合成代謝和骨、軟骨的生長。

（3）對代謝的影響：促進蛋白質(zhì)合成，增加酶的活力；促進糖的吸收、糖原分解和組織對糖的利用；促進脂肪分解和利用。

（4）對中樞神經(jīng)系統(tǒng)影響：甲狀腺素對神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育及功能調(diào)節(jié)十分重要。特別在胎兒期和嬰兒期，甲狀腺素不足會嚴重影響腦的發(fā)育、分化和成熟，且不可逆轉(zhuǎn)。

（5）對維生素代謝的作用：甲狀腺素參與各種代謝，使維生素B1、B2、B3、C的需要量增加。同時，促進胡蘿卜素轉(zhuǎn)變成維生素A及維生素A 生成視黃醇。

（6）對消化系統(tǒng)影響：甲狀腺素分泌過多時，食欲亢進，腸蠕動增加，大便次數(shù)多，但性質(zhì)正常。分泌不足時，常有食欲不振，腹脹、便秘等。

（7）對肌肉的影響：甲狀腺素過多時，�？沙霈F(xiàn)肌肉神經(jīng)應(yīng)激性增高，出現(xiàn)震顫。（8）對血液循環(huán)系統(tǒng)影響：甲狀腺素能增強β-腎上腺素能受體對兒茶酚胺的敏感性，故甲亢患者出現(xiàn)心跳加速、心排出量增加等。

【病因】

1．散發(fā)性先天性甲低（sporadic congenital hypothyroidism）

（1）甲狀腺不發(fā)育、發(fā)育不全或異位：是造成先天性甲低最主要的原因，約占90％。多見于女孩，女：男為2：1。其中1/3 病例為甲狀腺完全缺如，其余為發(fā)育不全或在下移過程中停留在異常部位形成異位甲狀腺，部分或完全喪失其功能。造成甲狀腺發(fā)育異常的原因尚未闡明，可能與遺傳素質(zhì)與免疫介導機制有關(guān)。

（2）甲狀腺激素（thyroid hormone）合成障礙：是導致先天性甲狀腺功能低下的第2 位常見原因。多見于甲狀腺激素合成和分泌過程中酶（過氧化物酶、耦聯(lián)酶、脫碘酶及甲狀腺球蛋白合成酶等）的缺陷，造成甲狀腺素不足。多為常染色體隱性遺傳病。

（3）TSH、TRH缺乏：亦稱下丘腦-垂體性甲低或中樞性甲低。是因垂體分泌TSH障礙而引起的，常見于特發(fā)性垂體功能低下或下丘腦、垂體發(fā)育缺陷，其中因下丘腦TRH不足所致者較多見。TSH單一缺乏者甚為少見，常與GH、催乳素（PRL）、黃體生成素（LH）等其他垂體激素缺乏并存，是由于位于3p11 的Pit-1 基因突變所引起，臨床上稱為多垂體激素缺乏綜合征（MPHD）。

（4）甲狀腺或靶器官反應(yīng)低下：前者是由于甲狀腺細胞質(zhì)膜上的 GSα 蛋白缺陷，使cAMP 生成障礙，而對TSH無反應(yīng)；后者是末梢組織 β-甲狀腺受體缺陷，從而對T3、T4不反應(yīng)。均為罕見病。

（5）母親因素：母親服用抗甲狀腺藥物或母親患自身免疫性疾病，存在抗TSH受體抗體，均可通過胎盤而影響胎兒，造成甲低，亦稱暫時性甲低，通常在3 個月后好轉(zhuǎn)。

2．地方性先天性甲低（endemic congenital hypothyroidism）多因孕婦飲食缺碘，致使胎兒在胚胎期即因碘缺乏而導致甲狀腺功能低下。

【臨床表現(xiàn)】甲狀腺功能減低癥的癥狀出現(xiàn)的早晚及輕重程度與殘留甲狀腺組織的多少及甲狀腺功能

低下的程度有關(guān)。先天性無甲狀腺或酶缺陷患兒在嬰兒早期即可出現(xiàn)癥狀，甲狀腺發(fā)育不良者常

～6 個月時出現(xiàn)癥狀，亦偶有數(shù)年之后才出現(xiàn)癥狀�；純旱闹饕R床特征包括智能落在生后3

后、生長發(fā)育遲緩和生理功能低下。

1．新生兒期患兒常為過期產(chǎn)，出生體重常大于第90 百分位，身長和頭圍可正常，前、后囟大；胎便排出延遲，生后常有腹脹，便秘，臍疝，易被誤診為先天性巨結(jié)腸；生理性黃疸期延長；患兒常處于睡眠狀態(tài)，對外界反應(yīng)低下，肌張力低，吮奶差，呼吸慢，哭聲低且少，

體溫低，（常<35℃），四肢冷，末梢循環(huán)差，皮膚出現(xiàn)斑紋或有硬腫現(xiàn)象等。以上癥狀和體征均無特異性，極易誤診為其他疾病。

2．典型癥狀多數(shù)先天性甲狀腺功能減低癥患兒常在出生半年后出現(xiàn)典型癥狀：

（1）特殊面容和體態(tài)：頭大，頸短，皮膚粗糙、面色蒼黃，毛發(fā)稀疏、無光澤，面部黏液水腫，眼瞼浮腫，眼距寬，鼻梁低平，唇厚，舌大而寬厚、常伸出口外�；純荷聿陌。| 干長而四肢短小，上部量/下部量>1.5，腹部膨隆，常有臍疝。

（2）神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：智能發(fā)育低下，表情呆板、淡漠，神經(jīng)反射遲鈍；運動發(fā)育障礙，如翻身、坐、立、走的時間都延遲。

（3）生理功能低下：精神差，安靜少動，對周圍事物反應(yīng)少，嗜睡，食欲不振，聲音低啞，體溫低而怕冷，脈搏、呼吸緩慢，心音低鈍，肌張力低，腸蠕動慢，腹脹，便秘�？砂樾� 包積液，心電圖呈低電壓、P-R間期延長、T波平坦等改變。

3．地方性甲狀腺功能減低癥因在胎兒期碘缺乏而不能合成足量甲狀腺激素，影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育。臨床表現(xiàn)為兩種不同的類型，但可相互交叉重疊：

（1“）神經(jīng)性”綜合征：主要表現(xiàn)為：共濟失調(diào)、痙攣性癱瘓、聾啞、智能低下，但身材正常，甲狀腺功能正�；蜉p度減低。

（2“）黏液水腫性”綜合征：臨床上有顯著的生長發(fā)育和性發(fā)育落后、智力低下、黏液性水腫等。血清T4降低、TSH增高。約25％患兒有甲狀腺腫大。

4．TSH和TRH分泌不足患兒常保留部分甲狀腺激素分泌功能，因此臨床癥狀較輕，但常有其他垂體激素缺乏的癥狀如低血糖（ACTH缺乏）、小陰莖（Gn缺乏）、尿崩癥（AVP缺乏）等。

【實驗室檢查】由于先天性甲低發(fā)病率高，在生命早期對神經(jīng)系統(tǒng)功能損害嚴重，且其治療容易、療效佳，

因此早期診斷、早期治療至為重要。

1．新生兒篩查我國1995 年6 月頒布的“母嬰保健法”已將本病列入篩查的疾病之一。目前多采用出生后2～3 天的新生兒干血滴紙片檢測TSH濃度作為初篩，結(jié)果大于15～20 mU/L （須根據(jù)所篩查實驗室陽性切割值決定）時，再檢測血清T4、TSH以確診。該法采集標本簡便，假陽性和假陰性率較低，故為患兒早期確診、避免神經(jīng)精神發(fā)育嚴重缺陷、減輕家庭和社會負擔的重要防治措施。

2．血清T4、T3、TSH 測定任何新生兒篩查結(jié)果可疑或臨床可疑的小兒都應(yīng)檢測血清T4、 TSH 濃度，如T4降低、TSH明顯升高即可確診。血清T3濃度可降低或正常。

3．TRH 刺激試驗若血清T4、TSH均低，則疑TRH、TSH分泌不足，應(yīng)進一步做TRH刺激試驗：靜注TRH 7 μg/kg，正常者在注射20～30 分鐘內(nèi)出現(xiàn)TSH峰值，90 分鐘后回至基礎(chǔ)值。若未出現(xiàn)高峰，應(yīng)考慮垂體病變；若TSH峰值甚高或出現(xiàn)時間延長，則提示下丘腦病變。隨著超敏感的第三代增強化學發(fā)光法TSH檢測技術(shù)的應(yīng)用，一般不需再進行TRH刺激試驗。

4．X線檢查患兒骨齡常明顯落后于實際年齡。

5．核素檢查采用靜脈注射99mTc后以單光子發(fā)射計算機體層攝影術(shù)（SPECT）檢測患兒甲狀腺發(fā)育情況及甲狀腺的大小、形狀和位置。

【診斷和鑒別診斷】根據(jù)典型的臨床癥狀和甲狀腺功能測定，診斷不甚困難。但在新生兒期不易確診，應(yīng)對新

生兒進行群體篩查。年長兒應(yīng)與下列疾病鑒別：

1．先天性巨結(jié)腸患兒出生后即開始便秘、腹脹，并常有臍疝，但其面容、精神反應(yīng)及哭

聲等均正常，鋇灌腸可見結(jié)腸痙攣段與擴張段。

2．21-三體綜合征患兒智能及動作發(fā)育落后，但有特殊面容：眼距寬、外眼眥上斜、鼻梁低、舌伸出口外，皮膚及毛發(fā)正常，無黏液性水腫，常伴有其他先天畸形。染色體核型分析可鑒別。 3．佝僂病患兒有動作發(fā)育遲緩、生長落后等表現(xiàn)。但智能正常，皮膚正常，有佝僂病的體征，血生化和X線片可鑒別。

4．骨骼發(fā)育障礙的疾病如骨軟骨發(fā)育不良、黏多糖病等都有生長遲緩癥狀，骨骼X線片和尿中代謝物檢查可資鑒別。

【治療】本病應(yīng)早期確診，盡早治療，以減小對腦發(fā)育的損害。一旦診斷確立，應(yīng)終身服用甲狀腺

制劑，不能中斷，否則前功盡棄。飲食中應(yīng)富含蛋白質(zhì)、維生素及礦物質(zhì)。常用甲狀腺制劑有

兩種，①L-甲狀腺素鈉：100μg/片-或50 μg/片，含T4，半衰期為1 周，

因T4濃度每日僅有小量變動，血清濃度較穩(wěn)定，故每日服一次即可。一般起始劑量為每日8～ 14 μg/ kg，大劑量為每日10～15 μg/kg。替代治療參考劑量見表17-3；②干甲狀腺片：40 mg/片，是從動物甲狀腺組織中提取，含T3、T4，若長期服用，可使T3升高該制劑臨床上已基本不用。

表17-3 甲狀腺片治療甲低的參考劑量

年

齡μg/d 25～50 50～100 75～100 100～150 100～200

μg/（kg?d） 8～10 5～8 5～6 4～5 2～3

0～6 個月 6～12 個月 1～5 歲 6～12 歲 12 歲到成人

4高值，以備部分T4 轉(zhuǎn)變成T3。新生兒甲低應(yīng)在開始治療2～4 周內(nèi)使血清T4水平上升至正常高限，6～9 周內(nèi)使血清TSH水平降至正常范圍。②臨床表現(xiàn)：大便次數(shù)及性狀正常，食欲好轉(zhuǎn)，腹脹消失，心率維持在正常范圍，智能及體格發(fā)育改善。藥物過量可出現(xiàn)煩躁、多汗、消瘦、腹痛、腹瀉、發(fā)熱等。因此，在治療過程中應(yīng)注意隨訪，治療開始時每2 周隨訪1 次；血清TSH 和T4正常后，每3 個月1 次；服藥1～2 年后，每6 個月1 次。在隨訪過程中根據(jù)血清T4、TSH 水平，及時調(diào)整劑量，并注意監(jiān)測智能和體格發(fā)育情況。

【預(yù)后】新生兒篩查陽性者確診后應(yīng)即開始正規(guī)治療，預(yù)后良好。如果出生后3個月內(nèi)開始治療，

預(yù)后尚可，智能絕大多數(shù)可達到正常；如果未能及早診斷而在6 個月后才開始治療，雖然給予甲狀腺素可以改善生長狀況，但是智能仍會受到嚴重損害。

第六節(jié) 先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥

先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥（congenital adrenal hyperplasia，CAH）是一組由于腎上腺皮質(zhì)激素

合成過程中酶的缺陷所引起的疾病，屬常染色體隱性遺傳病。新生兒中的發(fā)病率為1/16 000～

1/20 000。

【病因和病理生理】腎上腺皮質(zhì)由球狀帶、束狀帶、網(wǎng)狀帶組成。球狀帶位于最外層，約占皮質(zhì)的5％～10％，

是鹽皮質(zhì)激素——醛固酮的唯一來源；束狀帶位于中間層，是最大的皮質(zhì)帶，約占75％，是皮質(zhì)醇和少量鹽皮質(zhì)激素（脫氧皮質(zhì)酮、脫氧皮質(zhì)醇、皮質(zhì)酮）的合成場所；網(wǎng)狀帶位于最內(nèi) 層，主要合成腎上腺雄激素和少量雌激素。正常腎上腺以膽固醇為原料合成糖皮質(zhì)激素、鹽皮質(zhì)激素、性激素（雄、雌激素和孕激素）3 類主要激素，其過程極為復雜，圖17-1 為簡化的合成途徑，每一步驟都需經(jīng)特殊的酶催化，有些酶是合成這3 類激素或其中兩類激素的過程中所共同需要的。類固醇生成急性調(diào)節(jié)蛋白（steroidogenic acute regulatory protein，StAR）是類固醇激素合成過程中的重要調(diào)節(jié)因子，具有高度的組織特異性，其作用是將膽固醇從線粒體外膜轉(zhuǎn)運到內(nèi)膜，此過程是類固醇激素合成的限速步驟，StAR基因突變導致先天性腎上腺皮質(zhì)脂質(zhì) 增生。表17-4概括了類固醇激素合成所需的酶，其中除3β-羥類固醇脫氫酶（3β-HSD）外，均為細胞色素P450（cytochrome P450）蛋白超家族成員。腎上腺合成皮質(zhì)醇受垂體分泌的ACTH 調(diào)控。先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥時，由于上述激素合成過程中有不同部位的酶缺陷致使糖皮質(zhì) 激素、鹽皮質(zhì)激素合成不足，而在缺陷部位以前的各種中間產(chǎn)物在體內(nèi)堆積。由于血皮質(zhì)醇水平降低，其負反饋作用消除，致使腺垂體ACTH分泌增多，刺激腎上腺皮質(zhì)增生，并使雄激素和一些中間代謝產(chǎn)物增多，由于醛固酮合成和分泌在常見類型的CAH中亦大多同時受到影響，故常導致血漿腎素（PRA）活性增高，從而產(chǎn)生各種臨床癥狀。主要的酶缺陷有：21-羥化酶

（CYP21）、11β-羥化酶（CYP11B1）、17-羥化酶（CYP17）、3β-羥類固醇脫氫酶（3β-HSD）和18-羥化酶（CYP11B2），其中以21-羥化酶缺乏最常見。

450c17

3βHSD ③

P450c21 ⑥

P450c11AS

P450c11β P450c11AS P450c11AS

皮質(zhì)酮18 醛固酮 11 ⑩ ⑨ ⑦

P450c17

3βHSD ③

P450c21 P450c11 皮質(zhì)酮

450c17

3βHSD P450c17

P450aro

雌酮

117βHSD

3βHSD ③

P450aro

睪酮

圖17-1 類固醇激素生物合成途徑

注： ①類固醇生成急性調(diào)節(jié)蛋白（StAR) ③3β-羥類固醇脫氫酶（3β-HSD） ⑤17，20-碳裂解酶（CYP17）

②P450scc：膽固醇側(cè)鏈裂解酶（CYP11A） ④17-a 羥化酶（CYP17） ⑥21-羥化酶（CYP21） ⑧11β-羥化酶（CYP11B1） ⑨18-氧化酶（CYP11B2）

12 P450 芳香化酶 ○

⑦11β-羥化酶（CYP11B2）

⑨18-羥化酶（CYP11B2）

11 17β-羥類固醇脫氫酶（17β-HSD） ○

【臨床表現(xiàn)】本癥以女孩多見，男女之比約為1：2。本病的臨床表現(xiàn)取決于酶缺陷的部位及缺陷的嚴重程度。常見的有以下幾種類型（表http://http://clearvueentertainment.com/news/55868D4A9BA31A56.html17-5）。

1．21-羥化酶缺乏癥（21-hydroxylase deficiency，21-OHD）是先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥

中最常見的一種，占典型病例的90％～95％，21-羥化酶基因定位于第6 號染色體短臂（6p21.3），與HLA基因族緊密連鎖，由A基因（CYP 21A）和B基因（CYP 21B）兩個基因座構(gòu)成。CYP 21B 又稱CYP 21，是21-羥化酶的編碼基因；CYP 21A 又稱CYP21p，是無功能的假基因。CYP21 基因突變，包括點突變、缺失和基因轉(zhuǎn)換等，致使21-羥化酶部分或完全缺乏。由于皮質(zhì)醇合成分泌不足，雄激素合成過多，致使臨床出現(xiàn)輕重不等的癥狀�？杀憩F(xiàn)為單純男性化型、失鹽型、

非典型型3 種類型。

表17-4 參與腎上腺類固醇激素合成的酶

基因StAR

定位8p11.2

酶/蛋白類固醇生成急性調(diào)節(jié)蛋白

作用將膽固醇從線粒體外膜轉(zhuǎn)運至內(nèi)膜 20α-羥化 22α-羥化 20-22裂解 3β-羥類固醇脫氫 ⊿5-⊿4類固醇異構(gòu) 17α-羥化 17-20裂解 21α-羥化 11β-羥化 11β-羥化 18-羥化 18-氧化

17β-羥類固醇脫氫 17-酮類固醇還原

類固醇A環(huán)芳香化

CYP11A 15q23-q24

P450scc

HSD3B2 CYP 17 CYP 21 CYP 11B1

1p13.1 10q24.3 6p21.3 8q21 8q21

3β-HSD P450c17

P450c21 P450c11β P450c11AS

CYP 11B2

HSD17B1 CYP 19

17q12-q21 15q21.1

17β-HSD P-450arom

21-羥化酶

酶缺陷

失鹽型單純男性化型

11β-羥化酶 17-羥化酶

表17-5 各種類型CAH臨床特征

鹽代謝失鹽正常高血壓高血壓失鹽失鹽失鹽

臨床類型

男性假性性早熟，女性假兩性畸形同上同上

男性假兩性畸形，女性性幼稚男性、女性假兩性畸形男性假兩性畸形，女性性幼稚男、女性發(fā)育正常

3β-羥類固醇脫氫酶類脂性腎上腺皮質(zhì)增生 18-羥化酶

（1：系21-羥化酶不完全缺乏所致，酶缺乏呈中等）單純男性化型（simple virilizing，SV）程度，11-脫氧皮質(zhì)醇和皮質(zhì)醇、11-去氧皮質(zhì)酮等不能正常合成，其前體物質(zhì)17-羥孕酮、孕酮、脫氫異雄酮增多，但由于患兒仍有殘存的21-羥化酶活力，可合成少量皮質(zhì)醇和醛固酮，故臨床無失鹽癥狀，主要表現(xiàn)為雄激素增高的癥狀和體征。

女孩表現(xiàn)為假兩性畸形。由于類固醇激素合成缺陷在胎兒期即存在，故女孩在出生時即呈現(xiàn)程度不同的男性化體征，如陰蒂肥大，類似男性的尿道下裂；大陰唇似男孩的陰囊，但無睪丸；或有不同程度的陰唇融合。雖然外生殖器有兩性畸形，但內(nèi)生殖器仍為女性型，有卵巢、輸卵管、子宮�；純涸�2～3 歲后可出現(xiàn)陰毛、腋毛。于青春期，女性性征缺乏，無乳房發(fā)育和月經(jīng)來潮。

男孩表現(xiàn)為假性性早熟。出生時可無癥狀，生后6 個月以后出現(xiàn)性早熟征象，一般1～2 歲后外生殖器明顯增大，陰囊增大，但睪丸大小與年齡相稱�？稍缙诔霈F(xiàn)陰毛、腋毛、胡須、痤瘡、喉結(jié)，聲音低沉和肌肉發(fā)達。無論男孩還是女孩均出現(xiàn)體格發(fā)育過快，骨齡超出年齡，因骨骼融合過早，其最終身材矮小。由于ACTH增高，可有皮膚黏膜色素沉著。一般缺陷愈嚴重，色素增加愈明顯，以皮膚皺褶處為明顯，如腹股溝、乳暈周圍、腋窩、手指關(guān)節(jié)伸面等，新生兒多表現(xiàn)在乳暈和外生殖器。

（2）失鹽型（salt wasting，SW）：是21-羥化酶完全缺乏所致。皮質(zhì)醇的前體物質(zhì)如孕酮、 17-羥孕酮等分泌增多，而皮質(zhì)醇、醛固酮合成減少，使遠端腎小管排鈉過多，排鉀過少。因此，患兒除具有上述男性化表現(xiàn)外，生后不久即可有拒食、嘔吐、腹瀉、體重不增或下降、脫水、低血鈉、高血鉀、代謝性酸中毒等。若治療不及時，可因循環(huán)衰竭而死亡。女性患兒出生時已有兩性畸形，易于診斷，男性患兒診斷較為困難，常誤診為幽門狹窄而手術(shù)，或誤診為嬰兒腹瀉而耽誤治療。

（3）非典型型（nonclassic，NC）：亦稱遲發(fā)型、隱匿型或輕型，是由于21-羥化酶輕微缺乏所致。本癥的臨床表現(xiàn)各異，發(fā)病年齡不一。在兒童期或青春期才出現(xiàn)男性化表現(xiàn)。男孩為陰毛早現(xiàn)、性早熟、生長加速、骨齡提前；女性患兒可出現(xiàn)初潮延遲、原發(fā)性閉經(jīng)、多毛癥及不育癥等。

2．11β-羥化酶缺陷癥（11β-hydroxylase deficiency，11β-OHD）約占本病的5％～8％，此酶缺乏時，雄激素和11-脫氧皮質(zhì)酮均增多。臨床表現(xiàn)出與21-羥化酶缺乏相似的男性化癥狀，但程度較輕；可有高血壓和鈉潴留。多數(shù)患兒血壓中等程度增高，其特點是給予糖皮質(zhì)激素后血壓可下降，而停藥后血壓又回升。

3．3β-羥類固醇脫氫酶缺乏癥（3β-hydroxysteroid dehydrogenase deficiency，3β-HSD）本型較罕見，是由于3β-HSDⅡ基因突變所致。該酶缺乏時，醛固酮、皮質(zhì)醇、睪丸酮的合成均受阻，男孩出現(xiàn)假兩性畸形，如陰莖發(fā)育差、尿道下裂。女孩出生時出現(xiàn)陰蒂肥大、輕度男性化現(xiàn)象。由于醛固酮分泌低下，在新生兒期即發(fā)生失鹽、脫水癥狀，病情較重。

4．17α-羥化酶缺乏癥（17α-hydroxylase deficiency，17-OHD）本型亦罕見，由于皮質(zhì)醇和性激素合成受阻，而11-去氧皮質(zhì)酮和皮質(zhì)酮分泌增加，臨床出現(xiàn)低鉀性堿中毒和高血壓，由于缺乏性激素，女孩可有幼稚型性征、原發(fā)性閉經(jīng)等；男孩則表現(xiàn)為男性假兩性畸形，外生殖器女性化，有乳房發(fā)育，但患兒有睪丸。

【實驗室檢查】

1．生化檢測（見表17-6）

表17-6 各種類型CAH實驗檢查

酶缺陷

Na ↓ N ↑ ↑ ↓ ↓ ↓

K ↑ N ↓ ↓ ↑ ↑ ↑

PRA ↑↑ ↑ ↓ ↓ ↑ ↑ ↑

↓↓ N↓ ↓ N↓ ↓ ↓ ↓

血

液

N↑ N↑ N↑ ↓↓ ↑ ↓ N

DOC N↓ N↓ ↑↑ ↑↑ N↓ ↓ N

T ↑↑ ↑↑ ↑ ↓ ↓ ↓ N

17-OHCS ↓ ↓ ↑ ↓ ↓ ↓ N

尿

液

孕三醇↑↑

21-羥化酶失鹽型

單純男性化型 11β羥化酶 17-羥化酶 3β-羥類固醇脫氫酶類脂性腎上腺皮質(zhì)增生 18-羥化酶

Aldo 17-OHP DHEA

↑↑ ↑↑ ↑ ↓ N↑ ↓ N

17-KS ↑↑ ↑↑ ↑↑ ↓ ↑ ↑ N

↑↑ ↑ ↓ N↑ ↓ N

（1）尿液17-羥類固醇（17-OHCS）、17-酮類固醇（17-KS）和孕三醇測定。其中17-KS是反映腎上腺皮質(zhì)分泌雄激素的重要指標，對本病的診斷價值優(yōu)于17-OHCS。腎上腺皮質(zhì)增生癥患者17-KS明顯升高。

（2）血液17-羥孕酮（17-OHP）、腎素血管緊張素原（PRA）、醛固酮（Aldo）、脫氫異雄酮（DHEA）、去氧皮質(zhì)酮（DOC）及睪酮（T）等的測定。血17-OHP、孕酮、DHEA及T均可增高，其中17-OHP增高可為正常的幾十倍至幾百倍，是21-OHD較可靠的診斷依據(jù)。

（3）血電解質(zhì)測定：失鹽型可有低鈉、高鉀血癥。

（4）血皮質(zhì)醇、ACTH測定：典型失鹽型CAH患者的皮質(zhì)醇水平低于正常，單純男性化型可在正常范圍或稍低于正常。血ACTH不同程度升高，部分患兒尤其是非典型者可正常。

2．其他檢查

（1）染色體檢查：外生殖器嚴重畸形時，可進行染色體分析，以鑒定性別。（2）X線檢查：拍攝左手腕掌指骨正位片，判斷骨齡�；颊吖驱g常超過年齡。（3）CT或MRI檢查：可發(fā)現(xiàn)雙側(cè)腎上腺增大。

（4）基因診斷：采用直接聚合酶鏈反應(yīng)、寡核昔酸雜交、限制性內(nèi)切酶片段長度多態(tài)性和基因序列分析可發(fā)現(xiàn)相關(guān)基因突變或缺失。

【診斷和鑒別診斷】典型單純男性化型患者無失鹽及明顯的糖皮質(zhì)激素缺乏的癥狀，僅可見雄激素增高的癥

狀，如多毛、陰毛早現(xiàn)、聲音變粗、男孩陰莖粗大和女孩外生殖器男性化等；典型失鹽型患兒在新生兒期即出現(xiàn)嘔吐、腹瀉、脫水和難以糾正的低血鈉、高血鉀和代謝性酸中毒，嚴重者出現(xiàn)循環(huán)衰竭等危象；無論男女均有生長加速，骨齡超前。非典型者在兒童早期無明顯臨床癥狀，以后往往因多毛、痤瘡、月經(jīng)過少、閉經(jīng)和生育能力障礙等而就診。

本病如能早期診斷、早期治療，可維持患兒的正常發(fā)育和生活，因此早期確診極為重要，并需與其他相關(guān)疾病鑒別：

1．失鹽型易誤診為先天性肥厚性幽門狹窄或腸炎，故如遇新生兒反復嘔吐、腹瀉，應(yīng)注意家族史、生殖器外形等，必要時進行有關(guān)生化檢查。先天性肥厚性幽門狹窄癥表現(xiàn)為特征性的噴射性嘔吐，鋇劑造影可發(fā)現(xiàn)狹窄的幽門，無皮質(zhì)色素沉著，外生殖器正常。

2．單純男性化型應(yīng)與真性性早熟、男性化腎上腺腫瘤相鑒別，單純男性化型睪丸大小與實際年齡相稱，17-酮明顯升高；而真性性早熟睪丸明顯增大，17-酮增高，但不超過成人期水平。男性化腎上腺腫瘤和單純男性化型均有男性化表現(xiàn)，尿17-酮均升高，需進行地塞米松抑制試驗，男性化腎上腺腫瘤不被抑制，而單純男性化型對較小劑量地塞米松即可顯著抑制。

【治療】治療本病的目的：①替代腎上腺分泌類固醇的不足，補充生理需要的糖、鹽皮質(zhì)激素，維

持機體正常的生理代謝；②抑制ACTH的分泌，從而減少腎上腺雄激素的過度分泌，抑制男性化，阻止骨骺成熟加速，促進正常的生長發(fā)育。

1．對失鹽型患兒應(yīng)及時糾正水、電解質(zhì)紊亂，靜脈補液可用生理鹽水，有代謝性酸中毒時

～則用0.45%氯化鈉和碳酸氫鈉溶液。忌用含鉀溶液。重癥失鹽型需靜脈滴注氫化可的松25100 mg；若低鈉和脫水不易糾正，可口服氟氫可的松(9α-fludrocortisone acetate) 0.05～0.1

mg/d。脫水糾正后，糖皮質(zhì)激素改為口服；并長期維持，同時口服氯化鈉2～4 g/d。其量可根據(jù)病情適當調(diào)整。

2．長期治療

（1）糖皮質(zhì)激素：糖皮質(zhì)激素治療一方面可補償腎上腺分泌皮質(zhì)醇的不足，一方面可抑

制過多的ACTH 釋放，從而減少雄激素的過度產(chǎn)生，故可改善男性化、性早熟等癥狀，保證患兒正常的生長發(fā)育過程。診斷確立后應(yīng)盡早給予治療，一般氫化可的松口服量為每日10～20 mg/m2，分2～3 次口服。

治療過程中應(yīng)根據(jù)血壓、身高增長速率、雄烯二酮、DHEA、DHEAS、辜酮以及骨成熟度、尿17-酮類固醇等指標綜合分析調(diào)整糖皮質(zhì)激素的劑量。如應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的劑量過大，則影響生長；如劑量不足，則不能抑制腎上腺雄激素繼續(xù)過量產(chǎn)生，雄激素會促使骨骺過早成熟和關(guān) 閉，同樣對患兒生長造成影響，并產(chǎn)生其他一些雄激素過多的表現(xiàn)。一般不用17-OHP 作為治療監(jiān)測的指標，因為其每日變化較大，且易受應(yīng)激影響。

（2）鹽皮質(zhì)激素：鹽皮質(zhì)激素可協(xié)同糖皮質(zhì)激素的作用，使ACTH 的分泌進一步減少。可口服氟氫可的松0.05～0.1 mg/d，癥狀改善后，逐漸減量、停藥。因長期應(yīng)用可引起高血壓。 0.1 mg 氟氫可的松相當于1.5 mg 氫化可的松，應(yīng)將其量計算于皮質(zhì)醇的用量中，以免皮質(zhì)醇過量。

在皮質(zhì)激素治療的過程中，對失鹽型患兒還應(yīng)監(jiān)測血鉀、鈉、氯等，調(diào)節(jié)激素用量。患兒在應(yīng)激情況下（如感染、過度勞累、手術(shù)等）或青春期，糖皮質(zhì)激素的劑量應(yīng)比平時增加1.5～ 2 倍。

3．手術(shù)治療男性患兒勿需手術(shù)治療。女性假兩性畸形患兒宜在6 個月～1 歲行陰蒂部分切除術(shù)或矯形術(shù)。

【預(yù)防】

1．新生兒篩查應(yīng)用干血滴紙片法，對生后2～5 天的嬰兒采集足跟血樣檢測17-OHP 濃度可進行早期診斷。正常嬰兒剛出生時血17-OHP 水平較高，12～24 小時后降至正常。低體重兒和患某些心肺疾病時17-OHP 也會上升，需注意鑒別。

2．產(chǎn)前診斷

（1）2l-OHD：在孕9～11 周取絨毛膜活檢進行胎兒細胞DNA分析；孕16～20 周取羊水檢測孕三醇、17-OHP 等。因大部分非典型21-OHD 患兒生后17-OHP 水平無明顯升高，因此基因檢測是此型患兒唯一早期診斷手段。

（2）11β-OHD：可檢測羊水DOC 或取絨毛膜作相關(guān)基因分析進行診斷。

第七節(jié) 兒童糖尿病

糖尿�。╠iabetes mellitus，DM）是由于胰島素缺乏所造成的糖、脂肪、蛋白質(zhì)代謝紊亂癥，分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類。原發(fā)性糖尿病又可分為：① 1 型糖尿�。阂砸葝uβ細胞破壞，胰島素分泌絕對不足所造成，必須使用胰島素治療，故又稱胰島素依賴性糖尿�。╥nsulin dependent diabetes mellitus，IDDM）；② 2 型糖尿病：由于胰島β細胞分泌胰島素不足或靶細胞對胰島素不敏感（胰島素抵抗）所致，亦稱非胰島素依賴性糖尿�。╪oninsulin-dependent diabetes mellitus， NIDDM）；③ 青年成熟期發(fā)病型（maturity-onset diabetes of youth，MODY）：是一種罕見的遺傳性 Turner β細胞功能缺陷癥，屬常染色體顯性遺傳。繼發(fā)性糖尿病大多由一些遺傳綜合征（如21-三體、綜合征和 Klinefelter 綜合征等）和內(nèi)分泌疾�。ㄈ� Cushing 綜合征、甲狀腺功能亢進癥等）所引起。98％的兒童糖尿病為 1 型糖尿病，2 型糖尿病甚少，但隨兒童肥胖癥的增多而有增加趨勢。

兒童 1 型糖尿病的發(fā)病率在各國之間差異較大，即使同一國家，不同民族之間也不相同。芬蘭（發(fā)病率 36/10萬）、意大利的撒丁島（發(fā)病率 36.4/10 萬）是兒童（<0～14 歲）1 型糖

尿病發(fā)病率最高者；其次為加拿大、瑞典、丹麥、美國和英國；韓國、日本及中國屬低發(fā)病區(qū)，我國年發(fā)病率為 1.04/10 萬。近年的流行病學研究表明，發(fā)病率逐年增高是世界的總趨勢。4～ 6 歲和 10～14 歲為 1 型糖尿病的高發(fā)年齡，1 歲以下小兒發(fā)病較少見。本節(jié)主要敘述 1 型糖尿病。

【病因和發(fā)病機制】

1 型糖尿病確切病因機制尚未完全闡明。目前認為是在遺傳易感性基因的基礎(chǔ)上由外界環(huán) 境因素的作用下引起自身免疫反應(yīng)導致了胰島β細胞的損傷和破壞，當胰島素分泌減少至正常的10％時即出現(xiàn)臨床癥狀。

1．遺傳易感性根據(jù)同卵雙胎的研究， 1 型糖尿病的患病一致性為50％，說明本病因除遺傳因素外還有環(huán)境因素作用，屬多基因遺傳病。通過對人類白細胞抗原（HLA）的研究發(fā)現(xiàn)， HLA的D區(qū)Ⅱ類抗原基因（位于6p21.3）與本病的發(fā)生有關(guān)，已證明與HLA-DR3和DR4的關(guān)聯(lián) 性特別顯著。還有研究認為HLA-DQβ鏈上第 57 位非門冬氨酸及HLA-DQα鏈上第 52 位的精氨酸的存在決定 1 型糖尿病的易感性；反之HLA-DQβ57 位門冬氨酸和HLA-DQα52 位非精氨酸決定了 1 型糖尿病的保護性。但遺傳易感基因在不同種族間有一定的差別，提示與遺傳多態(tài)性有關(guān)。

2．環(huán)境因素 1 型糖尿病的發(fā)病與病毒感染（如風疹病毒、腮腺炎病毒、柯薩奇病毒等）、化學毒物（如鏈尿菌素、四氧嘧啶等）、食物中的某些成分（如牛乳蛋白中的α、β-酪蛋白、乳球蛋白等）有關(guān)，以上因素可能會激發(fā)易感性基因者體內(nèi)免疫功能的變化，產(chǎn)生β細胞毒性作用，最后導致發(fā)生 1 型糖尿病。

3．自身免疫因素約90％的 1 型糖尿病患者在初次診斷時血中出現(xiàn)胰島細胞自身抗體（ICA）、胰島β細胞膜抗體（ICSA）、胰島素自身抗體（IAA）以及谷氨酸脫羧酶（GAD）自身抗體、胰島素受體自身抗體（IRA）等多種抗體，并已證實這些抗體在補體和T淋巴細胞的協(xié) 同作用下具有對胰島細胞的毒性作用。新近證實細胞免疫異常對 1 型糖尿病的發(fā)病起作重要作用，樹突狀細胞源性細胞因子白細胞介素-12會促進初始型CD4+ T 細胞（TH0）向Ⅰ型輔助性 T（TH1）細胞轉(zhuǎn)化，使其過度活化而產(chǎn)生 TH1 細胞類細胞因子，引起大量炎癥介質(zhì)的釋放，進而損傷胰島β細胞。

【病理生理】胰島β細胞大都被破壞，分泌胰島素明顯減少而分泌胰高糖素的細胞和其他細胞則相對增

生即引起代謝紊亂。人體有 6 種涉及能量代謝的激素：胰島素、胰高糖素、腎上腺素、去甲腎上腺素、皮質(zhì)醇和生長激素。其中唯有胰島素是促進能量儲存的激素，其余 5 種激素在饑餓狀態(tài)下均可促進能量釋放，稱為反調(diào)節(jié)激素。正常情況下，胰島素可促進細胞內(nèi)葡萄糖的轉(zhuǎn) 運，促進糖的利用和蛋白質(zhì)的合成，促進脂肪合成，抑制肝糖原和脂肪的分解。糖尿病患兒的胰島素分泌不足或缺如，使葡萄糖的利用減少，而反調(diào)節(jié)激素如胰高糖素、生長激素、皮質(zhì)醇等增高，且又促進肝糖原分解和葡萄糖異生作用，使脂肪和蛋白質(zhì)分解加速，造成血糖和細胞外液滲透壓增高，細胞內(nèi)液向細胞外轉(zhuǎn)移。當血糖濃度超過腎閾值（10 mmol/L或180 mg/dl）時即產(chǎn)生糖尿。自尿中排出的葡萄糖可達到200～300 g/d，導致滲透性利尿，臨床出現(xiàn)多尿癥狀，每日約丟失水

分3～5 L，鈉和鉀200～400 mmol，因而造成嚴重的電解質(zhì)失衡和慢性脫水。由于機體的代償，

患兒呈現(xiàn)渴感增強、飲水增多；因為組織不能利用葡萄糖，能量不足而產(chǎn)生饑餓感，引起多食。胰島素不足和反調(diào)節(jié)激素增高促進了脂肪分解，使血中脂肪酸增高，肌肉和胰島素依賴性組織即利用這類游離脂肪酸供能以彌補細胞內(nèi)葡萄糖不足，而過多的游離脂肪酸進入肝臟后，則在胰高糖素等生酮激素的作用下加速氧化，導致乙酰輔酶A增加，超過了三

羧酸循環(huán)的氧化代謝能力，致使乙酰乙酸、β-羥丁酸和丙酮酸等酮體長期在體液中累積，形成酮癥酸中毒。酮癥酸中毒時氧利用減低，大腦功能受損。酸中毒時CO2嚴重潴留，為了排除較多

的CO2，

呼吸中樞興奮而出現(xiàn)不規(guī)則的呼吸深快，呼氣中的丙酮產(chǎn)生特異的氣味（腐爛水果味）。

【臨床表現(xiàn)】

1 型糖尿病患者起病較急驟，多有感染或飲食不當?shù)日T因。其典型癥狀為多飲、多尿、多食和體重下降（即“三多一少”。但嬰兒多飲多尿不易被發(fā)覺，很快即可發(fā)生脫水和酮癥酸中毒。兒）

童因為夜尿增多可發(fā)生遺尿。年長兒還可出現(xiàn)消瘦、精神不振、倦怠乏力等體質(zhì)顯著下降癥狀。約40％糖尿病患兒在就診時即處于酮癥酸中毒狀態(tài)，這類患兒常因急性感染、過食、診斷延誤、突然中斷胰島素治療等因素誘發(fā)，多表現(xiàn)為起病急，進食減少，惡心，嘔吐，腹痛，關(guān)節(jié)或肌肉疼痛，皮膚黏膜干燥，呼吸深長，呼氣中帶有酮味，脈搏細速，血壓下降，體溫不升，甚至嗜睡，淡漠，昏迷。常被誤診為肺炎、敗血癥、急腹癥或腦膜炎等。少數(shù)患兒起病緩慢，以精神呆滯、軟弱、體重下降等為主。

體格檢查時除見體重減輕、消瘦外，一般無陽性體征。酮癥酸中毒時可出現(xiàn)呼吸深長，帶有酮味，有脫水征和神志的改變。病程較久，對糖尿病控制不良時可發(fā)生生長落后、智能發(fā)育遲緩、肝大，稱為Mauriac綜合征。晚期可出現(xiàn)蛋白尿、高血壓等糖尿病腎病表現(xiàn)，最后致腎衰竭，還可出現(xiàn)白內(nèi)障、視力障礙、視網(wǎng)膜病變，甚至雙目失明。

兒童糖尿病有特殊的自然病程：

1．急性代謝紊亂期從出現(xiàn)癥狀到臨床確診，時間多在 1 個月以內(nèi)。約20％患兒表現(xiàn)為糖尿病酮癥酸中毒；20％～40％為糖尿病酮癥，無酸中毒；其余僅為高血糖、糖尿和酮尿。

2．暫時緩解期約75％的患兒經(jīng)胰島素治療后，臨床癥狀消失、血糖下降、尿糖減少或轉(zhuǎn) 陰，即進入緩解期。此時胰島β細胞恢復分泌少量胰島素，對外源性胰島素需要量減至0.5 U/

（kg·d）以下，少數(shù)患兒甚至可以完全不用胰島素。這種暫時緩解期一般持續(xù)數(shù)周，最長可達半年以上。此期應(yīng)定期監(jiān)測血糖、尿糖水平。

3．強化期經(jīng)過緩解期后，患兒出現(xiàn)血糖增高和尿糖不易控制的現(xiàn)象，胰島素用量逐漸或突然增多，稱為強化期。在青春發(fā)育期，由于性激素增多等變化，增強了對胰島素的拮抗，因此該期病情不甚穩(wěn)定，胰島素用量較大。

4．永久糖尿病期青春期后，病情逐漸穩(wěn)定，胰島素用量比較恒定，稱為永久糖尿病

【實驗室檢查】

1．尿液檢查

（1）尿糖：尿糖定性一般陽性。在用胰島素治療過程中，應(yīng)監(jiān)測尿糖變化，以判斷飲食及胰島素用量是否恰當。一般在治療開始時分段收集晨 8 時至午餐前；午餐后至晚餐前；晚餐后至次晨 8 時的尿液，以了解 24 小時尿糖的變動情況。餐前 30 分鐘排空膀胱，再留尿檢查尿糖，所得結(jié)果可粗略估計當時的血糖水平，更利于胰島素劑量的調(diào)整。

（2）尿酮體：糖尿病伴有酮癥酸中毒時呈陽性。

（3）尿蛋白：監(jiān)測尿微量白蛋白，可及時了解腎臟的病變情況。

2．血液檢查

（1）血糖：美國糖尿病學會2005 年公布糖尿病診斷的新標準，符合下列任一標準即可診斷為糖尿�。�

1）在典型糖尿病癥狀并且餐后任意時刻血糖水平≥11.1mmol/L。

2）空腹全血（IFG）≥7.0 mmol/L。

3） 2 小時口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）血糖水平≥11.1mmol/L。

空腹血糖受損（IFG）：FPG為 5.6～6.9 mmol/L。糖耐量受損（IGT）：口服 75 g葡萄糖后2 小時血糖在7.8～11.0 mmol/L。IFG和FPG被稱為“糖尿病前期”。

（2）血脂：血清膽固醇、三酸甘油酯和游離脂肪酸明顯增加，適當?shù)闹委熆墒怪档停?故定期檢測血脂水平，有助于判斷病情控制情況。

（3）血氣分析：酮癥酸中毒在 1 型糖尿病患兒中發(fā)生率極高，當血氣分析顯示患兒血

－ pH<7.30，HCO3 <15 mmol/L時，即有代謝性酸中毒存在。

（4）糖化血紅蛋白：血紅蛋白在紅細胞內(nèi)與血中葡萄糖或磷酸化葡萄糖呈非酶化結(jié)合，形成糖化血紅蛋白（HbA1c），其量與血糖濃度呈正相關(guān)。正常人HbAlc<7％，治療良好的糖尿病患兒應(yīng)<9％，如>12％時則表示血糖控制不理想。因此，HbAlc可作為患兒在以往2～3 個月期間血糖是否得到滿意控制的指標。

3．葡萄糖耐量試驗本試驗用于空腹血糖正常或正常高限，餐后血糖高于正常而尿糖偶爾陽性的患兒。試驗方法：試驗當日自 0 時起禁食；清晨口服葡萄糖（1.75 g/kg），最大量不超過75 g，每克加水2.5 ml，于3～5 分鐘內(nèi)服完；口服前（0 分鐘）及口服后60分鐘，120分鐘和 180 分鐘，分別測血糖。結(jié)果：正常人 0 分鐘血糖<6.7 mmol/L，口服葡萄糖后60 分鐘和120 分鐘后血糖分別低于10.0 和7.8 mmol/L；糖尿病患兒 120 分鐘血糖值>11 mmol/L。試驗前應(yīng)避免劇烈運動、精神緊張，停服雙氫克尿噻、水楊酸等影響糖代謝的藥物。

【診斷和鑒別診斷】典型的病例診斷并不困難。對有口渴、消瘦、遺尿癥狀的患兒；或有糖尿病家族史者；或

有不明原因的脫水、酸中毒的患兒都應(yīng)考慮本病的可能性，避免誤診。本病應(yīng)與下列情況相鑒別：

1．其它還原糖尿癥尿液中果糖和戊糖等其它還原糖均可使班氏試液呈色，用葡萄糖氧化酶法檢測尿液可以鑒別。

2．非糖尿病性葡萄糖尿有些先天性代謝病如Fanconi綜合征、腎小管酸中毒、胱氨酸尿癥或重金屬中毒等患兒都可發(fā)生糖尿，主要依靠空腹血糖或葡萄糖耐量試驗鑒別。

3．嬰兒暫時性糖尿病因不明，可能與患兒胰島β細胞功能發(fā)育不夠成熟有關(guān)。多在出生后6 周內(nèi)發(fā)病，表現(xiàn)為發(fā)熱、嘔吐、體重不增、脫水等癥狀。血糖增高，尿糖及酮體陽性，經(jīng) 補液等一般處理或給予小量胰島素（1 U/kg）即可恢復。對這類患兒應(yīng)進行葡萄糖耐量試驗和長期隨訪，以與 1 型糖尿病鑒別。

4．其他發(fā)生酸中毒、昏迷的疾病如尿毒癥、感染中毒性休克、低血糖癥、急腹癥、顱內(nèi) 感染、重癥肺炎等。

【治療】糖尿病是終身的內(nèi)分泌代謝性疾病。其治療是綜合性的，包括胰島素治療、飲食管理、運

動及精神心理治療。治療目的是：消除高血糖引起的臨床癥狀；積極預(yù)防并及時糾正酮癥酸中毒；糾正代謝紊亂，力求病情穩(wěn)定；使患兒獲得正常生長發(fā)育，保證其正常的生活活動；預(yù)防并早期診斷并發(fā)癥。

對糖1．糖尿病酮癥酸中毒的治療酮癥酸中毒迄今仍然是兒童糖尿病急癥死亡的主要原因。

尿病酮癥酸中毒必須針對高血糖、脫水、酸中毒、電解質(zhì)紊亂和可能并存的感染等情況制定綜合治療方案。密切觀察病情變化、血氣分析和血、尿液中糖和酮體的變化，隨時采取相應(yīng)措施，避免醫(yī)源性損害。

（1）液體治療：液體治療主要針對脫水、酸中毒和電解質(zhì)紊亂。酮癥酸中毒時脫水量約

為100 ml/kg，一般均屬等滲性脫水。因此，應(yīng)遵循下列原則輸液。

輸液開始的第 1 小時，按20 ml/kg（最大量1000 ml）快速靜滴0.85％氯化鈉溶液，以糾正血容量、改善血循環(huán)和腎功能。第2～3小時，按10 ml/kg靜滴0.45％氯化鈉溶液。當血糖<17 mmol/L（300 mg/dl）后，改用含有0.2％氯化鈉的5％葡萄糖液靜滴。要求在開始的12 小時內(nèi) 至少補足累積損失量的一半，在此后的24 小時內(nèi)，可視情況按60～80 ml/kg靜滴同樣溶液，以供給生理需要量和補充繼續(xù)損失量。

患兒在輸液開始前由于酸中毒、分解代謝和脫水的共同作用血清鉀較高，但總的體鉀儲備可能被耗竭。隨著液體的輸入，特別是應(yīng)用胰島素后，血鉀迅速降低。因此，在患兒開始排尿后應(yīng)立即在輸入液體中加入氯化鉀溶液，一般按每日2～3 mmol/kg（150～225 mg/kg）補給，輸入濃度不得>40 mmol/L（0.3 g/dl），并應(yīng)監(jiān)測心電圖或血鉀濃度。

酮癥酸中毒時的酸中毒主要是由于酮體和乳酸的堆積，補充水分和胰島素可以矯正酸中毒。為了避免發(fā)生腦細胞酸中毒和高鈉血癥，對酮癥酸中毒不宜常規(guī)使用碳酸氫鈉溶液，僅在 pH<7.1，HCO3 <12 mmol/L時，可按2 mmol/kg給予1.4％碳酸氫鈉溶液靜滴，先用半量，當血 pH≥7.2 時即停用，避免酸中毒糾正過快加重腦水腫。

需補充的Na HCO3（mmol/L）＝（12－所測 HCO3 －mmol/L）×0.6×kg。

在治療過程中，應(yīng)仔細監(jiān)測生命體征、電解質(zhì)、血糖和酸堿平衡狀態(tài)，以避免酮癥酸中毒治－療過程中發(fā)生合并癥，如腦水腫等。其表現(xiàn)為：頭痛、意識不清、嗜睡、痙攣、視神經(jīng)乳頭水腫或腦疝等。

（2）胰島素治療：糖尿病酮癥酸中毒時多采用小劑量胰島素靜脈滴注治療。首先靜推正規(guī)胰島素0.1 U/kg，然后將正規(guī)胰島素25 U加入等滲鹽水250 ml中，按每小時0.1 U/kg，自另一靜脈通道緩慢勻速輸入。輸入1～2 小時后，復查血糖以調(diào)整輸入量。當血糖<17 mmol/L時，應(yīng)將輸入液體換成含0.2％氯化鈉的5％葡萄糖液，并停止靜滴胰島素，改為胰島素皮下注射，每次0.25～0.5 U/kg，每4～6 小時1 次，直至患兒開始進食、血糖穩(wěn)定為止。

（3）控制感染酮癥酸中毒常并發(fā)感染，須在急救同時采用有效抗生素治療。酮癥酸中毒在處理不當時，可引起腦水腫、低血糖、低血鉀、堿中毒、心功能或腎功能衰

竭等情況，因此，在整個治療過程中必須嚴密觀察，隨時調(diào)整治療計劃，避免因處理不妥而加重病情。

2．長期治療措施

（1）飲食管理：糖尿病的飲食管理是進行計劃飲食而不是限制飲食，其目的是維持正常血糖和保持理想體重。

1）每日總熱卡需要量：食物的熱量要適合患兒的年齡、生長發(fā)育和日�；顒拥男枰�，每日所需熱量（卡）為1000+（年齡×80～100），對年幼兒宜稍偏高，此外，還要考慮體重、食欲及運動量。全日熱卡分配為早餐1/5，中餐和晚餐分別為2/5，每餐中留出少量（5％）做餐間點心。

2）食物的成分和比例：飲食中能源的分配為：蛋白質(zhì)15％～20％，碳水化合物50％～55％，脂肪30％。蛋白質(zhì)成分在3 歲以下兒童應(yīng)稍多，其中一半以上應(yīng)為動物蛋白，因其含有必需的氨或玉基酸。禽、魚類、各種瘦肉類為較理想的動物蛋白質(zhì)來源。糖類則以含纖維素高的，如糙米

米等粗糧為主，因為它們造成的血糖波動遠較精制的白米、面粉或土豆等制品為小，蔗糖等精制糖應(yīng)該避免。脂肪應(yīng)以含多價不飽和脂肪酸的植物油為主。蔬菜選用含糖較少者。每日進食應(yīng)定時，飲食量在一段時間內(nèi)應(yīng)固定不變。

（2）胰島素治療：胰島素是治療能否成功的關(guān)鍵。胰島素的種類、劑量、注射方法都與

療效有關(guān)。

1）胰島素制劑（表17-7）：目前胰島素的制劑有正規(guī)胰島素（R1）、中效珠蛋白胰島素（NPH）、長效的魚精蛋白鋅胰島素（PZI）以及長效胰島素類似物甘精胰島素（glargine）和地特胰島素

（detemir）。

甘精胰島素是在人胰島素A鏈21 位以甘氨酸替代天門冬氨酸，B鏈的羧基端加上兩個精氨酸。地特胰島素是去掉B30 位的氨基酸，在B29 位點連接上含有14-C的脂肪酸鏈。其結(jié)構(gòu)的改變使得該胰島素穩(wěn)定性增強，在酸性環(huán)境中呈溶解狀態(tài)，即清澈溶液，注射前無需預(yù)先混勻，可直接皮下注射。一般1～2 小時起效，作用時間維持24 小時，每日只需注射1 次。

表17-7 胰島素的種類和作用時間

胰島素種類短效 RI

中效 NPH

長效 PZI 開始作用時間（h）0.5 1.5～2

3～4 作用最強時間（h）3～4 4～12

14～20 作用最長時間（h）6～8 18～24

24～36

2）胰島素治療方案：胰島素需要量嬰兒偏小，年長兒偏大。新診斷的患兒，輕癥者胰島素一般用量為每日0.5～1.0 U/kg，出現(xiàn)明顯臨床癥狀以及酮癥酸中毒恢復期開始治療時胰島素需要量往往大于1 U/kg。NPH和RI按2：1 或3：1 混合，RI與PZI則按3：1 或4：1 混合使用。每日皮下注射兩次：早餐前30 分鐘，2/3 總量；晚餐前30 分鐘，1/3 總量。混合胰島素時應(yīng) 先抽取RI、后抽取NPH或PZI，每次盡量采用同一型號的注射器。皮下注射部位應(yīng)選擇大腿、上臂和腹壁等處，按順序輪番注射，1 月內(nèi)不要在同一部位注射2 次，兩針間距2.0 cm左右，以防日久局部皮膚組織萎縮，影響療效。

3）胰島素劑量的調(diào)整：早餐前注射的胰島素提供早餐和午餐后的胰島素，晚餐前注射的胰島素提供晚餐后及次日晨的胰島素。應(yīng)根據(jù)用藥日血糖或尿糖結(jié)果，調(diào)整次日的胰島素用量，每2～3 天調(diào)整劑量一次，直至尿糖不超過++；血、尿糖穩(wěn)定后，在相當時期中可不用再調(diào)整。

4）胰島素注射筆：胰島素注射筆是普通注射器的改良，用噴嘴壓力和極細針頭推進胰島素注入皮下，可減少皮膚損傷和注射精神壓力。所用制劑為正規(guī)胰島素和長效胰島素或中效胰島素，其成分和比例隨筆芯的不同而不同。以普通注射器改用胰島素注射筆時，應(yīng)減少胰島素用量的15％～20％，并仔細監(jiān)測血糖和尿糖，適時進行調(diào)整。

5）胰島素泵：胰島素泵（CSII）應(yīng)用于1 型糖尿病的治療開始于1970 年代后期，迄今已有20 余年的歷史。胰島素泵不僅可以作為兒童青少年1 型糖尿病的強化治療手段，還可應(yīng)用于糖尿病酮癥、酮癥酸中毒和糖尿病代謝紊亂期的治療。

胰島素泵一般使用短效胰島素，胰島素用量為0.5～1.0 U/(kg·d)，將全日的總量分為基礎(chǔ) 量和餐前追加量兩部分，兩者的用量按1：1 的比例分配。將24 小時劃分為日間（07：00～21： 00）和夜間（21：00～次日07：00）兩個階段，日夜間基礎(chǔ)量之比為2：1。餐前追加量按3 餐平均分配，于每次餐前輸注。一般以空腹血糖來調(diào)整基礎(chǔ)量，2～3 天調(diào)整一次劑量，每次不超過1～2 U。

用胰島素泵治療糖尿病酮癥酸中毒，劑量為0.05～0. l U/（kg·h），當患兒的酸中毒被糾正，尿

血糖、酮體轉(zhuǎn)為陰性時，將胰島素用量改為0. 5～1. 0 U/（kg·d）繼續(xù)治療。治療過程中注意監(jiān)測尿糖和尿酮體。

長期佩戴胰島素泵的患兒，應(yīng)注意注射局部的消毒和保持清潔，并定期更換部位，以防感染。

6）胰島素長期治療過程中的注意事項：①胰島素過量：胰島素過量可致Somogyi現(xiàn)象。由于胰島素過量，在午夜至凌晨時發(fā)生低血糖，在反調(diào)節(jié)激素作用下使血糖升高，清晨出現(xiàn)高血

糖，即出現(xiàn)低血糖-高血糖反應(yīng)。如未及時診斷，因日間血糖增高而盲目增加胰島素用量，可造

成惡性循環(huán)。故對于尿量增加，同時有低血糖出現(xiàn)或一日內(nèi)血糖波動較大，胰島素用量大于每日1.5 U/kg者，應(yīng)懷疑Somogyi現(xiàn)象，可測午夜后1～3 時血糖，以及時診斷。②胰島素不足：胰島素不足可致清晨現(xiàn)象（dawn phenomenon）。因晚間胰島素不足，在清晨5～9 時呈現(xiàn)血糖和尿糖增高，可加大晚間注射劑量或?qū)PH注射時間稍往后移即可。持久的胰島素用量不足可使患兒長期處于高血糖狀態(tài)，癥狀不能完全消除，導致生長停滯、肝脾腫大、高血糖、高血脂，并容易發(fā)生酮癥酸中毒。③胰島素耐藥：患兒在無酮癥酸中毒情況下，每日胰島素用量>2 U/kg 仍不能使高血糖得到控制時，在排除Somegyi現(xiàn)象后稱為胰島素耐藥�？蓳Q用更純的基因重組胰島素。

（3）運動治療：運動時肌肉對胰島素的敏感性增高，從而增強葡萄糖的利用，有利于血糖的控制。運動的種類和劇烈程度應(yīng)根據(jù)年齡和運動能力進行安排，有人主張1 型糖尿病的學齡兒童每天都應(yīng)參加1 小時以上的適當運動。運動時必須做好胰島素用量和飲食調(diào)節(jié)，運動前減少胰島素用量或加餐，固定每天的運動時間，避免發(fā)生運動后低血糖。

（4）宣教和管理：由于小兒糖尿病的病情不穩(wěn)定，易于波動，且本病需要終生飲食控制和注射胰島素，給患兒及其家庭帶來種種精神煩惱，因此，醫(yī)生、家長和患兒應(yīng)密切配合。醫(yī) 務(wù)人員必須向患兒及家長詳細介紹有關(guān)知識，幫助患兒樹立信心，使其能堅持有規(guī)律的生活和治療，同時加強管理制度，定期隨訪復查。出院后家長和患兒應(yīng)遵守醫(yī)生的安排，接受治療，同時在家做好家庭記錄，包括飲食、胰島素注射次數(shù)和劑量、尿糖情況等。

（5）預(yù)防并發(fā)癥：積極預(yù)防微血管繼發(fā)損害所造成的腎功能不全、視網(wǎng)膜和心肌等病變。

（羅小平）

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