他扎羅汀的研究進(jìn)展

他扎羅汀的研究進(jìn)展

健康網(wǎng)訊: 潘小鋼 綜述，毛舒和 審校（天津市長征醫(yī)院皮膚科，天津 300021）

［摘 要］ 他扎羅汀是第一個受體選擇性、第三代芳香維A酸類藥物，主要選擇性地結(jié)合二種維A酸受體（RAR-β；RAR-γ），但不與維A酸X受體（RXR）結(jié)合。臨床安全、有效地用于治療銀屑病、痤瘡，并用于角化異常性疾病、毛囊皮脂腺疾病、皮膚癌前期病變，臨床開發(fā)應(yīng)用前景廣闊。?

1 名稱、化學(xué)結(jié)構(gòu)、構(gòu)效關(guān)系和代謝［1,2］

    他扎羅�。╰azarotene）即乙炔維A酸（acetylenic retinoid），商品名炔維（中國重慶華邦），分子式C21H21NO2S。

    他扎羅汀的分子以直線狀三鍵取代原單雙鍵多烯鏈，形成堅硬的雙芳香基乙炔結(jié)構(gòu)，只能適用于某些維A酸受體，因其沒有異構(gòu)體,不會引發(fā)潛在的不同維A酸受體的活動，該藥在結(jié)構(gòu)設(shè)計上將原分子中游離羧酸部分用乙脂前體藥的形式代替，后者在局部效應(yīng)和毒性模型中顯示有較好的治療指數(shù)。結(jié)構(gòu)中引入煙酸，以保證他扎羅汀乙脂迅速代謝成親水性游離酸（他扎羅汀酸）的形式，從而避免藥物在體內(nèi)積蓄及嗜脂性維A酸類藥半衰期長的問題。將硫原子引入嗜脂環(huán)，以利于分子適當(dāng)?shù)谋患?xì)胞色素同工酶快速代謝成硫的氧化型，即亞砜和砜。這種氧化途徑使藥物在體內(nèi)迅速代謝，活性消失。?

2 作用機(jī)制[3,4]

2.1 受體選擇性 他扎羅汀通過活化細(xì)胞核受體調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄引發(fā)生物學(xué)作用。該藥是前體藥不與維A酸核受體結(jié)合，其活性代謝產(chǎn)物（他扎羅汀酸）與二種維A酸受體(RAR-β，RAR-γ)有高度親合力并激活靶受體，但不與任何維A酸X受體(RXRs)結(jié)合，特殊的受體選擇性使生物學(xué)介導(dǎo)途徑專一，可避免較廣泛的藥理作用而引起的副作用。

2.2對基因轉(zhuǎn)錄的作用 活化的他扎羅汀酸—受體復(fù)合物與靶基因啟動因子區(qū)域維A酸反應(yīng)素（RARE）結(jié)合，而使之活化直接調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄（直接作用）；同時也與核轉(zhuǎn)錄因子蛋白（如致癌蛋白AP1，核因子白介素6 NF-IL6）結(jié)合，負(fù)向調(diào)節(jié)（間接作用）這些因子在多種增生和炎癥性疾病中上調(diào)，藥物對基因直接、間接作用是其抗增生和抗炎癥的主要作用機(jī)理。

2.3 治療銀屑病的機(jī)理[5]針對銀屑病三個主要發(fā)病因素，他扎羅汀調(diào)節(jié)角質(zhì)形成細(xì)胞的分化異常，改善角質(zhì)形成細(xì)胞的過度增殖，促進(jìn)炎癥消退。具體表現(xiàn)為用藥后下調(diào)細(xì)胞分化標(biāo)志物（TGase-K，MRP-8，SKALP，Involucrin）從而降低過度分化；明顯抑制細(xì)胞增生標(biāo)志物（EGF-R，TGF-α，ODC，AP-1）；降低炎癥標(biāo)志物（IL-6，ICAM1，HLA-DR）的表達(dá)；上調(diào)他扎羅汀誘導(dǎo)基因（TIG-1，2，3）從而發(fā)揮抗增生作用，其中TIG-3

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